近日，減重版司美格魯肽正式在中國上市的訊息引起眾多關注。提起這種藥，就必須提到一種主要由腸道 L 細胞所產生的激素——胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。該藥物正是基於 GLP-1 研發而來。
而在稍早之前，北京大學本科校友、美國約翰霍普金斯大學博士畢業生、美國洛克菲勒大學博士後研究員譚晗的一篇關於肥胖的一作論文剛剛發表在Nature上。
研究中，譚晗利用單細胞 RNA 測序（snRNA-seq）技術，首次發現並鑑定了下丘腦弓狀核（ARC，Arcuate Nucleus of Hypothalamus）中的一種新的瘦素受體表達神經元群體——BNC2 神經元，並發現該神經元在肥胖和代謝疾病治療領域展現出巨大的應用潛力。
首先，這些神經元能透過靶向啟用快速抑制食慾和調節代謝，為繞過瘦素抵抗提供一種全新的抗肥胖治療策略。
其次，BNC2 神經元可以表達 GLP-1 受體，因此或許能在當前廣泛應用的 GLP-1 受體激動劑類藥物（比如司美格魯肽）治療肥胖的效果中扮演核心角色。
再次，這些神經元在降低和改善胰島素敏感性方面的功能，也為糖尿病及胰島素抵抗患者提供了潛在的新型治療靶點。
具體來說，儘管 BNC2 神經元的數量少於傳統的 POMC 和 AGRP/NPY 神經元，但是 BNC2 神經元的瘦素受體表達水平更高，且具有獨特的功能特點。
研究表明，BNC2 神經元能夠快速響應瘦素訊號和食物相關刺激，其活性受到食物可口性、營養狀態和攝食行為的調控。
在功能上，這些神經元透過 GABA 介導的突觸抑制，能夠直接抑制 AGRP/NPY 飢餓神經元的活性，從而快速抑制飢餓感並顯著減少食物攝入。
同時，這些神經元還能抑制 AGRP/NPY 神經元相關的負面情緒效應，帶來正面情緒反應，與 AGRP/NPY 神經元的飢餓訊號形成鮮明對比。
除了控制食慾外，BNC2 神經元還具有調節血糖的功能。啟用這些神經元之後，能夠起到降低血糖水平和提高胰島素敏感性的作用，這與 AGRP/NPY 神經元的作用完全相反。
此外，在成年小鼠中刪除 BNC2 神經元的瘦素受體，會導致類似 AGRP/NPY 神經元的過度進食和肥胖。
透過此，譚晗等人揭示了 BNC2 神經元作為瘦素調控食慾和代謝的“新角色”，為理解飢餓與飽足的調節機制提供了全新的視角，併為瘦素調控的新模型提供了有力證據。
與此同時，BNC2 神經元可以與 AGRP/NPYP 神經元相互對抗，從而共同維持食慾和體重的平衡，這重新定義了瘦素在大腦中的“陰陽”調節機制。
這一成果不僅深化了人們對瘦素作用的認識，也為肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點，預計將為肥胖與代謝疾病的治療開闢更加精準和高效的道路，具有廣泛的臨床應用前景。
發現一種尚未識別的神經元群體
據譚晗介紹，瘦素作為由脂肪組織分泌的激素，透過調節食慾和代謝來維持體重的相對穩定，是體重調節的關鍵因子。
瘦素訊號通路的損傷，尤其是瘦素抵抗，是肥胖的主要病因之一。
對於瘦素抵抗的患者來說，即便他們的瘦素水平有所升高，但其訊號作用卻無法有效實現，從而會導致食慾調節失衡和體重增加。
因此，深入研究瘦素功能的細胞學基礎，不僅有助於我們理解瘦素調控機制，還可能為開發繞過瘦素抵抗的新型肥胖治療方案提供關鍵路徑。
此前有研究顯示，瘦素主要透過表達瘦素受體（LepR，Leptin receptor,）的神經元來調節食慾和能量消耗。
其中，大多數瘦素受體神經元位於下丘腦弓狀核，包括兩類經典的神經元：AGRP/NPY 神經元和 POMC 神經元。
AGRP/NPY 神經元會在飢餓狀態下（瘦素水平下降）被啟用，從而會促進食慾；而 POMC 神經元會在飽足狀態下（瘦素水平上升）被啟用，從而會抑制食慾。
然而，對於這兩類神經元的功能來說，它們並不足以全面解釋瘦素在短期和長期體重調節中的所有作用。
特別是，目前基於這兩類神經元的“解餓-飽足”的“陰陽”模型存在明顯的不對稱性，具體體現在以下四個方面：
1. 快速性差異：AGRP/NPY 神經元被啟用之後，可以在數分鐘內啟動個體進食行為。而 POMC 神經元的啟用需要 8 小時-12 小時才能顯著減少進食，因此存在短期效應的不足，難以快速對抗 AGRP/NPY 神經元傳遞的強烈飢餓訊號。
2. 情緒效應：AGRP/NPY 神經元啟用伴隨著強烈的飢餓感和不適情緒，而 POMC 神經元啟用則不會帶來明顯的正面情緒效應，甚至可能引發輕微的負面情緒。
3. 功能不對稱：當刪除成年動物中 AGRP/NPY 神經元的瘦素受體，會導致過度進食和肥胖。而當刪除 POMC 神經元的瘦素受體，對於食慾和體重的影響非常小，這說明 POMC 神經元的作用較為有限。
4. 血糖調節差異：AGRP/NPY 神經元的啟用可以同時引發飢餓和血糖波動。而單一的 POMC 神經元啟用，則對於血糖調控沒有顯著效果，這進一步體現了兩者在代謝功能上的不對稱性。
這些現象表明，POMC 神經元並不是對抗 AGRP/NPY 神經元的理想對手，也暗示著可能存在一種尚未識別的神經元群體，它能快速抑制飢餓並調節血糖，從而實現全面的代謝平衡。
基於此，譚晗和所在團隊試圖透過單核 RNA 測序（snRNA-seq）技術，探索並發現這種未知的瘦素受體神經元群體，以彌補現有研究的不足，為肥胖治療找到新的靶點。
同時，這也將深化對於瘦素作用機制的理解，並能為解決瘦素抵抗相關的肥胖問題提供全新方案。
發現 BNC2 神經元能快速調控飽足感
研究中，譚晗等人先是改進了單細胞 RNA 測序的質量控制，並採用流式細胞術對神經細胞進行富集，藉此提高了測序質量和解析度，從而大幅增加了神經元細胞的測序數量，併為鑑定 ARC 區域中佔比較少的 BNC2 神經元群體提供了關鍵支援。
透過此，課題組識別出一類全新的瘦素受體神經元群體，並找到 BNC2 這一特異性標誌基因。
儘管之前已有單細胞測序類研究在 ARC 區域發現新的瘦素受體神經元群體，但這些研究未能找到可靠的標誌基因。
而該團隊對於 BNC2 的識別不僅明確了這一神經元群體的特性，還為後續研究提供了精準工具，從而堅定了譚晗等人制作 BNC2-Cre 小鼠模型以深入研究其功能的決心。
在製作並獲得可靠的 BNC2-Cre 小鼠模型後，該團隊迅速開展了功能性實驗。
透過這一模型，他們發現 BNC2 神經元能夠快速調控飽足感，這能為研究瘦素訊號通路的神經機制提供全新視角。
在課題組和合作者的共同努力下，他們在不到一年的時間內完成了所有主要的功能性實驗，全面解析了 BNC2 神經元在調控食慾和代謝中的多重功能。
日前，相關論文以《瘦素啟用的下丘腦 BNC2 神經元顯著抑制攝食》（Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake）為題發在Nature[1]。譚晗是第一作者，洛克菲勒大學傑弗裡·弗裡德曼（Jeffrey Friedman）教授擔任通訊作者。
論文公開，同行相惜
事實上，在課題接近尾聲時，譚晗等人注意到另一研究團隊在BioRxiv上傳了一篇與本次成果高度相似的文章。
與此同時，這一同行團隊正是此前針對 ARC 區域進行測序的研究者。
該同行團隊透過進一步實驗發現了一類新的 LepR 神經元，能夠抑制飢餓相關的 AGRP 神經元，從而調節飽足感。
然而，他們在研究中仍然未能找到這類新神經元的可靠標記基因，僅依賴一個更廣泛的基因進行標記，因此在功能研究的特異性和精確性方面存在一定侷限。
譚晗說：“意識到同行研究與我們的研究方向存在交集後，我們迅速整理研究成果，在最快時間內完成投稿，同時也將我們的研究結果上傳到BioRxiv平臺公開分享。”
“令人意外和欣喜的是，我們的論文上傳到BioRxiv的第二天，這個團隊主動聯絡了我們。
儘管從外界看來，我們的研究可能存在競爭關係，但他們表現得非常真誠和友好，不僅高度評價我們的研究工作，還對我們找到 BNC2 這一關鍵標記基因表示由衷的祝賀。”譚晗繼續表示。
同行團隊甚至坦言，這一發現解決了困擾他們已久的問題，併為他們的相關研究帶來了助力。
譚晗說：“這次互動讓我們深刻體會到科學研究中的開放與合作，同時更加堅定了我們對於自身研究重要性的信心。”
而由於 BNC2 神經元是一類全新發現的神經元，其功能尚有許多未知領域，因此譚晗和所在課題組將圍繞其潛在作用繼續開展研究。
首先，譚晗等人將重點探討 BNC2 神經元是否參與到 GLP-1 受體激動劑（如司美格魯肽）這類藥物的減肥機制中，希望藉此揭示其在這些廣泛應用的抗肥胖藥物中的具體角色，從而為藥物機制的最佳化提供新思路。
透過此，他們將進一步探索 BNC2 神經元的功能及其與 GLP-1 受體的互動作用，從而有望為開發基於 GLP-1 受體的精準治療方案提供堅實的科學基礎。
其次，譚晗等人還計劃深入研究 BNC2 神經元在血糖調節和胰島素敏感性改善中的分子機制，探索其在代謝平衡中的更廣泛功能。
透過這些研究，其希望不僅能夠進一步豐富對代謝疾病分子機制的理解，還能為肥胖疾病和代謝相關疾病的精準治療開發出更具潛力的新靶點。
參考資料：
1.Tan, H.L., Yin, L., Tan, Y.et al.Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake.Nature(2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-08108-2
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