癌細胞向遠處器官的轉移擴散要求癌細胞具有高度的形態和代謝適應性。然而，細胞脂質組對轉移的貢獻仍然難以捉摸。
2024年11月25日，西湖大學鄒貽龍及王曦共同通訊在NCell線上發表題為“ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization”的研究論文，該研究表明ACSL4和多不飽和脂質支援轉移性外滲和定殖。該研究揭示了多種中轉移潛能與鐵死亡易感性之間的相關性。轉移來源的癌細胞比卵巢癌患者的原發腫瘤來源的細胞表現出更高的鐵死亡敏感性和多不飽和脂肪醯基（PUFA）脂質含量。
在透過兩輪體內選擇建立的卵巢癌遠處轉移小鼠模型中，以代謝為重點的CRISPR篩選顯示，PUFA-脂質生物合成酶醯基輔酶A（CoA）合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）是促血液轉移因子。ACSL4透過增強膜流動性和細胞侵襲性促進轉移性外滲。在促進轉移的同時，高PUFA脂質狀態產生了對含脫氫酶結構域6、醯基甘油脂肪酶（ABHD6）、烯醯CoAΔ異構酶1 （ECI1）和烯醯輔酶A水合酶1 （ECH1）等限速酶的依賴，這些酶為β-氧化製備不飽和脂肪酸（UFAs）。ACSL4/ECH1共抑制可有效抑制轉移。該研究確立了PUFA-脂質在腫瘤進展和轉移中的雙重功能，這可能是用於治療腫瘤的重要靶點。
轉移導致大多數癌症相關死亡，是治療癌症患者的一個緊迫的醫學挑戰。為了到達遠端器官，迴圈癌細胞首先從血流中的流體環境中滲出，淋巴血管，和/或卵巢癌的腹膜液。由於高機械應力和在寄主器官停留後立即暴露於免疫監視和清除，轉移性外滲是一個低效的過程，只有一小部分癌細胞成功侵入目標組織實質。各種癌細胞的內在特徵和外在因素都需要實現可行的外滲，包括增強的細胞運動性，改變癌細胞膜內脂相行為，以及趨化因子、趨化因子受體和細胞-細胞粘附分子。然而，脂質組支援癌細胞外滲的特性仍然知之甚少。
由於選擇壓力，到達遠端器官的癌細胞可能遺傳了在迴圈和外滲過程中生存的最佳脂質代謝譜；然而，脂質程式如何支援宿主組織微環境中再啟用的增殖仍然未知。為了形成宏觀轉移灶，癌細胞採用各種策略來滿足低營養可用性的靶器官微環境中的高能量需求，包括啟用線粒體生物發生和氧化磷酸化。β-氧化為線粒體提供高通量的乙醯輔酶A (CoA)，因此在體內支援癌細胞生長中起著至關重要的作用。然而，在播散性癌細胞中導致b氧化的脂肪酸的來源仍然不清楚。
不飽和脂質代謝網路在腫瘤轉移的血運擴散和遠端器官定植生長等環節中發揮的雙重作用（圖源自Cell）
該研究系統性地挖掘了腫瘤轉移相關的化合物敏感性，並構建了轉移瘤相關原代細胞培養體系和動物模型，為腫瘤轉移的機制研究提供了資源和模型;透過體內CRISPR功能基因組學篩選，揭示了多條在腫瘤多路徑轉移過程中發揮作用的代謝通路，提供了潛在的抗腫瘤轉移靶點。該研究深入揭示了不飽和脂質代謝通路在腫瘤血運轉移中的突出貢獻，並發現這一作用在多個癌種中的可推廣性，為透徹理解腫瘤轉移的代謝調控機制提供了新的視角。
西湖多維動態代謝組學核心實驗室主任鄒貽龍博士和西湖基因組學與生物資訊學核心實驗室主任王曦博士為本文的共同通訊作者，西湖實驗室助理研究員王煜棋博士、西湖大學博士生胡鋩澤以及南京市婦幼保健院和南京醫科大學附屬婦產醫院曹劍醫生為本文的共同第一作者。本研究受到國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金面上專案、浙江省“尖兵”&“領雁”專案、西湖實驗室、西湖大學未來產業研究中心和西湖教育基金會提供的經費支援。同時，本文感謝西湖大學生物醫學實驗技術中心、西湖大學實驗動物中心提供的多項技術支援。
參考訊息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01270-4
