撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種嚴重的自身免疫性疾病，在普通人群中的發病率為僅為0.1% ，主要影響年輕女性。據估計，我國有超過100萬系統性紅斑狼瘡患者，他們的平均發病年齡為30.7歲，女性發病率是男性的12倍。
近年來，系統性紅斑狼瘡患者的長期生存有所改善，但不可避免的疾病復發及其導致的不可逆的器官損傷仍是患者死亡的重要原因，他們的死亡率是普通人群的3-4倍。因此急需新型治療手段實現病症的持續緩解，控制器官損傷，改善患者長期生存，甚至實現徹底治癒。
近年來，有一些臨床研究顯示，CD19靶向的CAR-T細胞療法對系統性紅斑狼瘡患者產生了良好的治療效果，這為系統性紅斑狼瘡患者帶來了一種全新的，且安全有效的治療選擇。
2024年2月22日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學（FAU）的Georg Schett教授團隊在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上發表了題為：CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up 的研究論文【1】。
該論文報道了15名自身免疫病患者（8名系統性紅斑狼瘡患者、4名系統性硬化症患者和3名特發性炎性肌病患者）在接受CAR-T細胞療法後重獲新生，他們不再出現症狀或不再需要進行新的治療，其中第一批接受治療的患者已經保持了兩年多無病狀態。這一結果讓人們燃起了徹底治癒自身免疫病的希望。
具體來說 ，在15個月的中位隨訪時間內，所有15位患者均達到顯著緩解，不再出現症 狀或不再需要進行新的治療， 所有患者均完全停止免疫抑制治療。在安全性方面，有 10位患者發生了1級細胞因子釋放綜合徵， 1例患者分別發生了2級細胞因子釋放綜合徵、1級免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵和導致住院治療的肺炎，沒有發生嚴重不良事件 。
這些臨床試驗資料表明，CD19-CAR-T細胞療法在三種不同的自身免疫病中似乎是可行、安全且有效的，為進一步的對照臨床試驗奠定了基礎。
CAR-T細胞療法是一種基於T細胞的基因工程療法，從患者體內收集T細胞，在實驗室中進行基因工程改造，使其表達嵌合抗原受體（CAR），然後進行細胞擴增，再作為一種“活細胞藥物”重新輸回患者體內。2017年，美國FDA批准了首款CAR-T細胞療法上市，目前已有6款CAR-T細胞療法獲得FDA批准上市，用於治療B細胞白血病、淋巴瘤等血液類癌症，並展現了強大的治療效果。
目前最常用的CAR-T細胞療法CD19靶向的CAR-T細胞療法，透過B細胞高度特異性和普遍存在的表面抗原CD19靶向B細胞及其惡性後代，從而治療B細胞癌症。
對於系統性紅斑狼瘡，患者包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內的核抗原的免疫耐受性被破壞，導致他們T淋巴細胞減少、抑制性T細胞功能降低、B細胞過度增生，從而產生大量針對dsDNA和其他核抗原的自身抗體。
由於B細胞對DNA和核抗原的反應要先於臨床症狀的出現，因此，透過B細胞耗竭來治療系統性紅斑狼瘡是一種有吸引力的新策略。
早在2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學（FAU）的Georg Schett教授等人在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上發表臨床研究論文 【2】 ，首次將CAR-T細胞療法應用於系統性紅斑狼瘡的治療，併成功治療了一名年輕女性患者。
在這項研究中，研究團隊對一名患有嚴重系統性紅斑狼瘡的20歲女性患者進行了CD19靶向的CAR-T細胞治療。
這名20歲的年輕女性身患嚴重系統性紅斑狼瘡，而且出現了多器官衰竭，醫生判斷其已經沒有多少時間了。研究團隊想到了用CAR-T細胞治療系統性紅斑狼瘡，但這之前只在小鼠上進行過研究，還沒有在人類上進行過嘗試，而且CAR-T細胞療法可能有嚴重副作用，患者必須首先接受密集的化療以殺死體內現有的許多免疫細胞。因此，研究團隊很擔心治療會出問題，但這名患者堅持要嘗試CAR-T細胞治療。她也因此成為了世界上首個接受CAR-T細胞治療的系統性紅斑狼瘡患者。
幸運的是，CAR-T細胞療法讓她的病情迅速得到緩解，可以說是“完全康復”，並且沒有明顯副作用。如今，兩年半過去了，她在沒有使用任何免疫抑制藥物的情況下仍然保持著完全緩解。
Andreas Mackensen教授（左），Georg Schett教授（右），中間的是世界首個接受 CAR-T 細胞治療的系統性紅斑狼瘡患者Thu-Thao V.
一年後的2022年9月，Georg Schett教授團隊等在Nature Medicine上發表臨床研究論文【3】。
研究團隊報告了另外5名難治性系統性紅斑狼瘡患者（4名女性和1名男性）經CAR-T細胞治療後，所有患者病情得到改善，在長達17個月的隨訪中未出現復發，並且均實現了無藥物緩解。
2023年2月，Georg Schett團隊等人在《柳葉刀》發表臨床研究論文 【4】 ，使用CAR-T細胞療法成功治療了一種新的自身免疫疾病——特發性炎性肌病。
這名之前健康的中年男性，突然間健康狀況急轉直下，行走困難、無法站立。進一步檢查顯示，他患上了自身免疫疾病特發性炎性肌病的亞型——抗合成酶抗體綜合徵。這是一種嚴重的自身免疫性炎症性肌肉疾病，如果診斷得太晚，或患者對抑制免疫系統的藥物反應不足，可能會致命。該疾病是由於體內參與氨基酸合成的氨醯-tRNA合成酶被免疫系統錯誤攻擊所導致的，從而影響各種細胞的功能，累及肌肉、關節、皮膚和肺等部位。
研究團隊使用CD19靶向的CAR-T細胞療法，成功治療了這名患者，在CAR-T細胞治療後6個月，該患者從自身免疫疾病中完全康復了，而且無需使用免疫抑制藥物。
這是世界首個使用CAR-T細胞療法成功治療的抗合成酶抗體綜合徵患者，也是繼系統性紅斑狼瘡後，第二種被CAR-T成功治療的自身免疫疾病。
除了系統性紅斑狼瘡和特發性炎性肌病，Fabian Müller博士還報告了CAR-T細胞治療的第三種自身免疫疾病——系統性硬化症，這是一種以侷限性或瀰漫性皮膚增厚和纖維化為特徵的全身性自身免疫疾病，也稱為硬皮病。病變特點為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導致皮膚硬化、血管缺血，還會影響心臟、肺和消化道等多個器官。
在報告中，Fabian Müller博士表示，自己常常驚歎於CAR-T細胞療法給這些自身免疫疾病患者帶來的非凡效果，例如這名特發性炎性肌病患者，他在治療前走上10米都很艱難，但現在，他能夠經常走上10公里。這些接受CAR-T細胞治療的年輕的自身免疫疾病患者，他們之前花在醫生那裡的時間比跟朋友在一起的時間都多，他們形容自己吃藥象吃飯一樣。而現在，在CAR-T細胞療法的幫助下，這些不幸都煙消雲散了。
此外，來自德國馬格德堡大學的研究人員在The Lancet Neurology期刊發表臨床研究論文【5】，使用CD19靶向的CAR-T細胞療法成功治療了第四種自身免疫疾病——重症肌無力。
這名33歲女性患有全身性重症肌無力，她在2021年11月至2023年5月期間出現吞嚥和呼吸困難，無法在沒有輔助裝置的情況下行走，並出現數次肌無力危象，導致她5次進入ICU，並需要有創機械通氣，但這些治療都未能穩定其病情。
研究團隊對其使用了CD19靶向的CAR-T細胞療法，在治療後兩個月，她的肌肉力量和疲勞感得到改善，血清學結果與此相一致，她現在能夠水平伸展手臂的時間穩步增加，無需任何支援裝置的行走能力也得到增強。
值得一提的是，2023年4月10日，藥明巨諾宣佈瑞基奧侖賽注射液（relma-cel）用於治療中重度難治性系統性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗申請（IND）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的默示許可，目前正在進行1期臨床試驗。
CAR-T細胞療法先驅Carl June教授曾在Cell期刊發表評論文章指出 【6】 ， 儘管CAR-T細胞治療紅斑狼瘡還需要更大規模的研究和更長期的隨訪來證實，但其治療結果是非常有希望的。事實上，這些研究表明了紅斑狼瘡可能比B細胞腫瘤更容易成為CAR-T細胞治療的靶點。此外，紅斑狼瘡中的驅動疾病的B細胞數量要比B細胞腫瘤中的少得多，因此，CAR-T細胞治療紅斑狼瘡這些自身免疫疾病可能只需要更低的劑量，這將大大減少CAR-T細胞治療的免疫副作用問題。
論文連結：
1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107725
3. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5
4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00023-5
5. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00375-7
6. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.026
