撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
鐵死亡（Ferroptosis）是2012年由哥倫比亞大學Brent Stockwell實驗室發現的一種受調控的壞死性細胞死亡方式，特徵是鐵依賴性的積累，其形態特徵、作用方式及分子機制與其他程式性死亡方式（例如凋亡、焦亡、程式性壞死等）截然不同。細胞中有著多個內源性防禦途徑來對抗鐵死亡，包括GSH-GPX4、FSP1-CoQ1、DHODH-CoQ10、GCH1-BH4，以及紀念斯隆凱特琳癌症中心姜學軍團隊發現的MBOAT1/2。
由於其在、神經退行性疾病和器官缺血再灌注損傷等多種病理生理條件中的關鍵作用，鐵死亡正在受到越來越多的關注。
2024年1月31日，同濟大學醫學院/附屬第十人民醫院王平教授團隊（李亞旭冉巧段秋慧金佳麗為共同第一作者）在Nature期刊發表了題為：7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity 的研究論文。
該研究發現並揭示了遠端膽固醇合成通路關鍵酶透過調控7-脫氫膽固醇（7-DHC）的水平來調控鐵死亡敏感性的機制，表明了透過藥物調控7-DHC水平，是一種有前途的治療癌症缺血再灌注損傷的新策略。
王平教授
王平，同濟大學醫學院/附屬第十人民醫院教授、博士生導師，同濟大學醫學院副院長，課題組主要研究腫瘤微環境調控機制與靶向，還在轉化研究領域積極拓展，包括藥物篩選、腫瘤免疫標誌物篩選以及腫瘤免疫細胞的應用與轉化等。
7-脫氫（7- Dehydrocholesterol，7-DHC），是膽固醇生物合成途徑的代謝中間體，其由C5-甾醇去飽和酶（SC5D）合成，並被7-DHC還原酶（DHCR7）代謝用於膽固醇合成。作為一種不飽和甾醇，7-DHC在其B環中含有一個5,7-二烯，可作為脂肪酸過氧化物自由基的強效氫原子供體。
到目前為止，除了7-DHC衍生的氧化膽固醇對神經元和視網膜細胞具有細胞毒性外，7-DHC的生物學作用我們還不清楚。
在這項研究中，研究團隊使用全基因組CRISPR-Cas9篩選，發現了參與遠端膽固醇生物合成的酶在調控鐵死亡方面具有關鍵而又截然相反的作用。具體來說，細胞透過控制7-DHC的水平來調控鐵死亡，MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D是鐵死亡的潛在抑制因子，而DHCR7則是一種鐵死亡的促進因子。
從機制上講，7-DHC透過使用共軛二烯發揮其抗磷脂自氧化功能來控制鐵死亡的監測，並保護血漿和線粒體膜免受磷脂自氧化的影響。重要的是，透過藥物靶向EBP阻斷內源性7-DHC的生物合成，可以誘導鐵死亡並抑制腫瘤生長，而透過抑制DHCR7來增加7-DHC水平，則有效促進了癌症轉移和減緩了腎臟的進展，支援了遠端膽固醇合成通路在體內的關鍵功能。
該研究揭示了7-DHC作為一種天然的抗鐵死亡代謝物的作用及機制，並表明了透過藥物調控7-DHC水平，是一種有前途的治療癌症和缺血再灌注損傷的新策略。
值得一提的是，維爾茨堡大學的研究人員同期在Nature期刊發表了題為：7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis 的研究論文。
該研究揭示了7-DHC是鐵死亡的內源性抑制性因子，證明了7-DHC的積累能夠誘導腫瘤向鐵死亡抵抗狀態轉變，導致癌細胞逃逸鐵死亡，產生更具侵襲性的表型。
眾所周知，高膽固醇水平與心血管疾病和糖尿病等健康問題有關，但大多數研究都集中於探索膽固醇是如何導致這些疾病的。 這兩項 發表在Nature的新研究 表明， 膽固醇前體7-DHC作為一種抗氧化劑保護細胞免受鐵死亡，這為改善癌症、缺血再灌注損傷等鐵死亡相關疾病的治療方法開闢了新道路。例如，阻斷 7-DHC合成和積累的藥物， 可能對某些癌症的治療產生積極作用 。
此外，美國FDA曾批准了一些抑制DHCR7酶的藥物，例如曲唑酮，用於治療抑鬱症，由於其導致嗜睡的副作用，甚至被用來治療失眠。使用曲唑酮的人 ，血漿中的 7-DHC水平會升高。而這兩項新研究顯示，高水平的7-DHC會促進癌症轉移，因此，有必要調查曲唑酮使用者的癌症發病率以及轉移情況。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06983-9
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06878-9
