導讀
核苷藥物和核酸藥物在藥物化學、化學生物學和合成生物學中扮演著至關重要的角色，尤其是在抗癌和抗病毒藥物的開發領域。化學修飾可以改善藥物的藥代動力學和藥效學特徵，對糖環、鹼基或磷酸骨架進行化學修飾可顯著增強其穩定性並賦予多樣功能（圖1A）。C2’位修飾的核苷因其可以增強核酸酶穩定性和改善結合親和力然而備受關注。然而，現有修飾核苷的方法，特別是在C2’位置，在合成效率、模組化和選擇性等方面仍存在一定挑戰（圖1B）。近日，變革性分子前沿科學中心商明課題組提出了一種新穎的電化學鎳催化策略，成功實現了核苷C2’位的高立體選擇性芳基化和烯基化修飾，作者還探索了C2’芳基修飾的寡核苷酸的性質（圖1C）。這一成果近期發表在Angew. Chem. Int. Ed.（德國應用化學）上，博士研究生王加豹為論文的第一作者，碩士研究生沈雨為論文的共同一作。
正文
圖1. 研究背景
在最優條件下，作者對反應底物的適用範圍進行了考察（圖2）。帶有吸電子、電中性和給電子基團的芳基和烯基碘化物，各種雜環和複雜分子在該電化學體系中均具有良好的耐受性，尿嘧啶、胞嘧啶和腺嘌呤也能順利偶聯。表明該反應具有優異的底物適用性和良好的官能團相容性，為基於寡核苷酸的藥物開發提供了廣泛的應用前景。
圖2. 底物拓展
該反應還可以規模放大，增強了該策略的實用性（圖3A）。與傳統方法相比，該方法不僅顯著縮短了反應步驟，還大幅度提高了產率（圖3B）。為了探索C2’芳基修飾核苷在核酸藥物領域的應用潛力，作者合成了一系列含有不同數量和位置的C2’-4-CF3-芳基修飾胸苷的寡核苷酸（圖3C）。
圖3. 合成應用
隨後，作者深入研究C2’芳基修飾的寡核苷酸的性質。首先，作者測試了不同芳基修飾的寡核苷酸與互補鏈的熔解溫度（Tm），結果表明其退火雙鏈DNA表現出差異的熔解溫度（表 1）。其次，作者還進行了3’端芳基修飾的寡核苷酸對3’-外切酶的酶抗性研究，結果顯示3’端芳基修飾的寡核苷酸展現出更強的外切酶抗性（圖4）。最後，作者還證實了不同位置芳基修飾的寡核苷酸不會阻礙細胞攝取過程（圖5）。這些研究突出了C2’芳基修飾的寡核苷酸在治療應用方面的潛力。
表1. 雙鏈的熔解溫度
圖4. 細胞攝取實驗
圖5. 細胞攝取實驗
總結
該方法在核酸合成和生物醫藥應用方面具有重要意義。這一創新方法為核苷修飾的合成化學領域帶來了新的視角，該方法簡化了合成路線，反應條件溫和、底物適用性廣，規避了Vorbrüggen糖基化的立體選擇性問題， 模組化的設計理念允許快速構建多樣化的核苷衍生物庫。此外 C2’芳基修飾的寡核苷酸表現出降低的熔解溫度（Tm），增強的外切酶抗性以及有效的細胞攝取效能，為未來核酸藥物開發提供了重要支撐。
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