臘月裡來，寒意越是料峭，越是預示著春意的萌動，孕育著草木的生髮。山河遠闊，道路明輝，我們以歲序的更替為節點，為下一次出發整裝蓄勢，為再一次啟航盤弓錯馬，在日新日進的歲歲年年中，以跬步至千里，匯爝火成浩浩輝光，將平凡的歲月書寫為壯麗的奮鬥篇章。這個寒假，山大融媒打造“日新·新春報道”，讓我們將視線投向那些山大人和山大事，看筆耕不輟、科研不停、探索不息、奮鬥不止，以躬行、堅守、厚積薄發和久久為功為新的一年謀新篇、開新局、啟新程。“富有之謂大業，日新之謂盛德”，讓我們攜手登攀，胸懷凌雲志，關山更崢嶸！
圖一
1月30日，山東大學基礎醫學院孫金鵬教授團隊，聯合德國萊比錫大學Ines Liebscher教授團隊，山東大學易凡教授團隊、肖鵬教授團隊和於曉教授團隊，在Cell線上發表了研究論文“Identification, structureand agonist design of anandrogen membrane receptor”。研究團隊篩選鑑定了雄激素5α-DHT的膜受體GPR133/ADGRD1，闡明瞭其在骨骼肌中的調控作用及分子機制，並發展了特異性GPR133的小分子配體，為雄激素替代藥物的創新研發提供了理論依據，同時也為抗衰老相關研究提供了新的思路。
山東大學基礎醫學院/國家衛健委耳鼻喉科學重點實驗室教授楊照，山東第一醫科大學教授平玉奇，山東大學第二醫院博士後王明威，山東大學基礎醫學院博士研究生張超、周淑華、席樂桐和山東大學高等醫學研究院副研究員朱孔凱為本文的共同第一作者；孫金鵬教授、Ines Liebscher教授、易凡教授、肖鵬教授和於曉教授為共同通訊作者。中科院物理所教授丁瑋提供了重要的計算分析幫助，南京大學教授甘振繼為本論文的肌肉功能檢測提供了重要的指導和技術支援。
雄激素中最主要的是睪酮及其代謝產物二氫睪酮（人體內已知的最強效雄激素），它們不僅決定性器官的發育和第二性徵的形成（如體毛、聲音變化等），還廣泛參與人體能量代謝、免疫系統調節、大腦功能以及某些疾病（如腫瘤）的發生發展。然而，雄激素在使用過程中的顯著副作用，極大限制了其藥用價值。此外科學家們一直致力於尋找更安全有效的雄激素替代途徑，以充分發揮雄激素的生理功能，同時減少不良反應。傳統觀點認為雄激素主要透過結合細胞內的雄激素受體發揮作用，但近年的研究表明雄激素也可以發揮快速的非基因組效應，提示其可能有膜受體介導的訊號途徑。但雄激素的膜受體是什麼以及其如何透過膜受體發揮調控作用，一直是領域內的未解之謎。
圖二 5α-DHT膜受體的篩選和肌肉功能檢測
研究團隊首先透過高解析度液相色譜串聯質譜分析，測定了小鼠骨骼肌（趾長伸肌，EDL）中的5α-DHT水平，發現5α-DHT呈現性別、年齡和組織特異性差異，骨骼肌中5α-DHT水平顯著高於血液水平。在阻斷雄激素核受體（AR）後，5α-DHT仍然能夠快速增強肌肉收縮力，提示其可能透過膜受體調控快速效應。透過對骨骼肌中的GPCR進行高通量篩選，研究團隊鑑定出GPR133為5α-DHT的內源膜受體，親和力高達15.4nM。GPR133基因敲除小鼠對5α-DHT的快速肌肉增強效應顯著減弱，表明GPR133在雄激素介導的快速肌肉增強效應中扮演重要角色。
圖三 5α-DHT與GPR133結合的兩種模式及aGPCR識別類固醇激素的通用規律
隨後，研究團隊解析了在5α-DHT作用下GPR133與Gs三聚體複合物的冷凍電鏡結構，發現5α-DHT在GPR133中存在兩種不同的結合模式，包括高親和力的“豎直模式”和低親和力的“平行模式”。在高親和豎直結合模式中，5α-DHT透過疏水作用和極性作用與受體形成穩定的相互作用。透過分析不同的aGPCR與相應類固醇激素配體的結合模式，研究團隊發現了在aGPCR中分別識別類固醇的疏水核心與極性基團的高度保守基序，揭示了aGPCR識別類固醇激素的普遍規律，也提示可能有更多的aGPCR是類固醇激素的內源性配體。
圖四 5α-DHT和AP503啟用GPR133的功能及機制研究
研究團隊進一步透過基於結構的計算機輔助設計，開發了一種選擇性激動GPR133的高親和力小分子化合物AP503。功能和機制研究表明，AP503與5α-DHT透過啟用GPR133，促進肌肉收縮相關蛋白的磷酸化，從而快速增強肌肉收縮力。同時，AP503不啟用雄激素核受體，對前列腺組織等雄激素敏感性器官無顯著副作用，可以有效區分雄激素膜受體和核受體的調控作用。
孫金鵬教授團隊長期從事膜受體G蛋白偶聯受體的相關研究。在黏附類受體相關研究方面，揭示了粘附類受體（aGPCRs）是識別類固醇激素的GPCR亞家族（Nature 2021,Nat Chem Biol 2022，PNAS2022）；闡釋了粘附類受體對力的感知機制並發展了多肽激動劑和拮抗劑（Nature2022a,Nature 2022b），並受邀在墨西哥召開的黏附類受體大會作特邀報告（Plenary talk）。
易凡教授團隊一直致力於腎臟病的發病機制及干預策略研究，主持國家自然科學基金創新群體專案、傑出青年基金專案、重點專案、重大研究計劃等多項研究，曾獲國家科技進步二等獎。在Cell, Cell Metabolism, Nat Chem Biol, Circulation Research，JASN和Kidney International等期刊發表SCI論文120餘篇。
來源：山東大學
