核孔蛋白(Nups)的突變或失調與神經發育性疾病密切相關，但其潛在機制尚不清楚。
2024年1月24日，廈門大學張亮團隊在Developmental Cell線上發表題為“Nucleoporin Seh1 controls murine neocortical development via transcriptional repression of p21 in neural stem cells”的研究論文，該研究表明核孔蛋白Seh1透過抑制神經幹細胞中p21的轉錄來控制小鼠新皮層的發育。
該研究發現放射狀膠質祖細胞中Nup Seh1的缺失導致神經祖細胞增殖和分化缺陷，最終表現為神經發生受損和小頭畸形。幹細胞增殖的喪失與核細胞質運輸的缺陷無關。相反，轉錄組分析表明，神經幹細胞中Seh1的消融降低了p21的表達，p21的敲低部分恢復了自我更新能力。在機制上，Seh1與核外周的NuRD轉錄抑制複合物合作調節p21的表達。總之，這些發現確定了Nups透過發揮染色質相關作用和影響神經幹細胞增殖來調節大腦發育。
核孔蛋白(Nup)的失調已在許多神經發育性疾病中被發現。同時，Nups的消耗導致神經發生受損。Nup153對成體神經幹細胞(NSCs)的維持是不可缺少的Nup133缺陷小鼠胚胎沿神經譜系分化效率低下然而，這些發現主要是基於純合子胚胎髮育或敲低方法的分析。在小鼠模型中組織特異性耗竭的證據仍然缺乏。常染色體隱性遺傳先天性小頭症的一種綜合徵形式最近被定位於染色體18p11.22-q12.3, Nup sel1位於該區域。前期的研究表明，Seh1在少突膠質細胞分化中起著重要作用。Seh1是否以及如何影響神經發育仍然是一個謎。
最初，Nups被認為是核孔複合物(NPCs)的組成部分，它介導核和細胞質間的大分子運輸然而，最近的研究表明，Nups與基因組相互作用以控制轉錄程式。越來越多的證據表明，Nups在細胞型別特異性基因調控中起著關鍵作用。Nup153與Sox2相互作用，調控成人NSCs的轉錄程式。之前的研究也發現，Seh1募集Olig2和Brd7組裝轉錄啟用複合物，促進少突膠質細胞分化Nups如何參與基因啟用或基因沉默過程的分子細節似乎取決於Nups的結合夥伴。組蛋白修飾因子和染色質重塑因子參與了Nups介導的轉錄調控核小體重塑和去乙醯化(NuRD)複合體控制著基因的程式設計發育過程中的細胞狀態，包括胚胎幹細胞和祖細胞的分化。然而，在大腦發育過程中，NuRD複合物在細胞狀態程式設計中的作用仍然知之甚少。
機理模式圖（圖源自Developmental Cell）
該研究發現Seh1是透過與NuRD複合物合作來維持NSC增殖和正常神經發生所必需的。重要的是，Seh1的這個功能與NuRD元件的匯入沒有關聯。相反，Seh1可以將NuRD募集到p21並維持p21處於抑制狀態。總之，該研究確定了Seh1在NSC增殖中的轉運獨立作用，為Nups在大腦發育中的生理功能提供了見解。
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.01.002
