撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
被定義為一種危及生命的器官功能障礙綜合徵，由宿主對感染的反應失調引起。超過一半的膿毒症病例是由細菌感染引起的。《柳葉刀》釋出的最新全球疾病負擔報告顯示，全球每年有近5000萬例膿毒症病例。
當早期宿主免疫反應無法控制感染，引發過度細胞因子介導的宿主炎症反應時，就會發展為膿毒症。隨著膿毒症的進展，會引起代償性抗炎反應，可能會變得免疫抑制，這與特別糟糕的預後和死亡率增加有關，要麼是因為無法清除初始感染，要麼是因為繼發性感染風險增加。屍檢結果顯示，大多數因膿毒症而入住重症監護病房（ICU）的患者死後仍有未解決的膿毒症灶，這表明宿主免疫系統受到了損害，導致宿主細胞的持續刺激和器官損傷，無法恢復到穩態。發現導致膿毒症免疫反應失衡的宿主因素是一個重要的研究領域，應該能夠為膿毒症提供有效的治療策略。
2024年1月31日，重慶醫科大學附屬第一醫院曹炬教授、賴曉霏博士等在Science子刊Science Translational Medicine上發表了題為：Bone morphogenetic protein 9 is a candidate prognostic biomarker and host-directed therapy target for sepsis 的研究論文。
該研究在兩組獨立的膿毒症患者中發現，9（BMP9）是一種在患者中減少的蛋白質，入院時BMP9水平較高的患者倖存率更高。BMP9治療透過促進巨噬細胞招募、吞噬作用和細菌殺滅，改善了膿毒症小鼠模型的結局。這項研究揭示了BMP9作為膿毒症預後生物標誌物和宿主導向療法的潛在價值。
骨形態發生蛋白（BMP）是-β（TGF-β）家族的成員。BMP9，也稱為生長分化因子2，主要由肝臟產生並不斷迴圈進入血液。BMP9透過結合高親和力1型BMP受體ALK1和2型BMP受體BMPR2的受體複合物發揮其生物學效應。
雖然BMP9敲除小鼠是可存活和可育的，但它們的淋巴管發育異常，並表現出脂肪肝和肥胖相關代謝併發症。此外，由於血管重塑的嚴重缺乏，缺少ALK1的小鼠在胚胎髮育期間早夭折。BMP9可以促進ALK1介導的Smad1/5/8的磷酸化，該蛋白結合Smad4並轉運到核內，啟用BMP基因靶點中的Smad反應元件，例如內皮細胞中的分化抑制因子（Id1至Id3）。
最近的研究顯示，迴圈系統中的BMP9被證明在炎症誘導的肺損傷中保護肺內皮。然而，BMP9在膿毒症中的作用尚未確定。
在這項研究中，研究團隊在兩個獨立的膿毒症患者佇列中量化了迴圈系統中BMP9的水平，與健康對照組相比，膿毒症患者入院時血清BMP9濃度降低。入院時BMP9的濃度也與28天死亡率相關，死亡風險較高的膿毒症患者具有較低的BMP9濃度。
研究團隊使用膿毒症小鼠模型和體外細胞模型進一步研究了BMP9對宿主免疫的貢獻機制。結果顯示，BMP9治療改善了實驗性膿毒症小鼠模型的預後。BMP9治療的小鼠表現出增加的巨噬細胞進入腹腔和更有效的細菌清除。在體外，BMP9促進了巨噬細胞的招募、吞噬和隨後的細菌殺滅。研究團隊進一步發現，在巨噬細胞中缺失1型BMP受體ALK1，在體內消除了BMP9介導的對多微生物膿毒症的保護作用。進一步的實驗表明，BMP9-ALK1軸對巨噬細胞活化的調節主要通Smsd1/5訊號通路介導的。
這些結果表明，BMP9既可以作為具有獨立預後價值的膿毒症患者分層生物標誌物，也可以被開發為膿毒症的宿主導向治療的新靶點。
論文連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3275
