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Cell:為何紅斑狼瘡等自身免疫病總是女性患病?張元豪團隊揭示X染色體上的一個非編碼RNA是關鍵

2024-02-03 13:44:44

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

自身免疫病是第三大常見的疾病類別,僅次於和心臟病。值得關注的是,80%的自身免疫病患者是女性,例如,在系統性紅斑狼瘡(SLE)中,女性與男性患者的比例為9:1,在乾燥綜合徵(Sjögrens disease)中,女性與男性患者的比例更是高達19:1。

男性與女性之間核心差異在於性染色體的不同,女性擁有兩條X染色體(XX),男性則有一條染色體和與之配對的一條Y染色體(XY),克氏綜合徵患者(XXY)由於具有Y染色體而屬於男性,實際上其表型和激素模式也表現為男性,但其與女性的自身免疫病風險相同,這提示了我們,X染色體的數量似乎是自身免疫病風險的主要驅動因素,無論其性別或激素狀態如何。此外,同卵雙胞胎顯示出不同的自身免疫病發病率,這表明除了遺傳易感性之外,環境因素也可能是自身免疫病發展的驅動因素。

X染色體中的一個(lncRNA)——Xist,只在雌性細胞中表達,以隨機失活雌性兩條X染色體中的一條,以保證雌性和雄性細胞中基因數量大體相同。

2024年2月1日,斯坦福大學張元豪團隊在Cell期刊發表了題為:Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity 的研究論文。

女性的兩條X染色體會隨機失活一條,該研究表明,調控雌性的X染色體中的一條隨機失活的長鏈非編碼RNA(lncRNA)——Xist,其與多種RNA結合蛋白結合形成XIST-RNP,其包含的多種自身抗原成分導致了自身免疫。由於Xist只在人類和雌性哺乳動物細胞中表達,因此驅動了性別偏倚自身免疫。

不只是人類,整個哺乳動物界的雌性都是XX染色體,雄性則是XY染色體。Y染色體只攜帶了少量基因,沒有Y染色體也可以過上完整的人生,實際上,地球上有一半的人(女性)沒有Y染色體,她們一樣生活的很好。但無論是人類還是其它哺乳動物,都不能在沒有X染色體的情況下存活。

X染色體攜帶了數百個編碼蛋白的基因,女性比男性多一條X染色體,這可能會導致女性細胞中蛋白質表達增加,這種過量的蛋白表達將是致命的。而大自然設計了一個聰明而有複雜的方法來解決這一問題——X染色體失活,在胚胎髮育早期,哺乳動物的每個細胞都會獨立做出決定,隨機關閉兩個X染色體中的一個,從而保證了女性和男性的細胞中表達蛋白的基因數量大體上相同。

雌性身體中的每個細胞透過長鏈非編碼RNA(lncRNA)——Xist的作用,在表觀遺傳上沉默兩個X染色體之一。Xist長度約19kb(在小鼠中約17kb),僅從失活的X染色體中轉錄,因此,在雄性中不表達。

在小鼠胚胎幹細胞中建立X染色體失活(XCI)期間,Xist與81個獨特的結合蛋白結合形成核糖核蛋白複合物(XIST RNP),其中10個透過直接RNA-蛋白相互作用,其他透過間接的蛋白質-蛋白質相互作用,而一些Xist結合蛋白曾被認為是自身抗原。XIST RNP由lncRNA與RNA結合蛋白組成,並與基因組DNA片段相連,具有類似於核酸-自身抗原免疫複合物的特性。

為了研究XIST RNP在自身免疫傾向中的影響,不依賴於性染色體或激素背景,我們利用可誘導和非沉默的Xist等位基因,在自身免疫耐受的C57BL/6J和自身免疫傾向的SJL/J菌株背景中引入常染色體。

為了研究XIST RNP在獨立於性染色體或激素背景的自身免疫傾向的影響,研究團隊在自身免疫抗性的C57BL/6J小鼠和自身免疫易感性的SJL/J小鼠中,將XIST的誘導和非沉默等位基因引入常染色體中。在雄性小鼠中誘導轉基因Xist RNP形成,使用化學誘導劑Pristane誘導的系統性紅斑狼瘡(SLE)模型,在雄性背景下研究這種雌性特異性lncRNA。

結果顯示,在化學誘導劑Pristane誘導的系統性紅斑狼瘡(SLE)小鼠模型中,表達轉基因Xist的雄性SJL/J小鼠比野生型雄性小鼠表現出更嚴重的多器官病理。雄性小鼠中的Xist表達重程式設計了T和B細胞群以及染色質狀態,使其更類似於野生型雌性小鼠。研究團隊還設計了一種抗原陣列來測試自身免疫患者對XIST RNP的血清活性,檢測到人類自身免疫病患者對XIST RNP的多個組分的顯著反應性。

這些實驗結果表明,性別特異性的lncRNA——Xist,只在失活的X染色體中表達,其結合了多種RNA結合蛋白形成XIST RNP,其多個蛋白組分屬於自身抗原,會導致產生顯著的自身抗體,從而驅動性別偏倚免疫反應。由於通常情況下只有女性的細胞中才存在X染色體失活(XCI)和Xist表達,從而導致自身免疫病大多在女性中發病。

論文連結:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037

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