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21世紀經濟報道記者 林昀肖 北京報道“幹細胞治療為什麼被寄予厚望？是因為目前有很多疾病是無法從根本上治癒，只能透過對症治療緩解症狀，人們希望透過幹細胞技術的研究，將來能夠治癒目前還不能治癒的疾病。這也是幹細胞研究持續保持高熱度、大量資金持續投入研究的原因。”近日，源生生物創始人、中國科學院生物物理研究所研究員、俄羅斯自然科學院外籍院士姬廣聚，在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示。
姬廣聚研究幹細胞領域已有30年，被稱為“中國逆齡研究第一人”。自2008年回國開始進行衰老相關性疾病研究後，姬廣聚及其團隊的抗衰老藥物研究已經歷三次重大迭代。第一代的抗衰老藥物研究主要基於幹細胞技術；第二代研究是關注不同種人源幹細胞的，並發現其中一種幹細胞外泌體療效突出；第三代研究是對幹細胞外泌體進行多組織分析，發現其中高表達的小核酸，相較於幹細胞與幹細胞外泌體，小核酸實現成藥較為容易。
20世紀60年代初，細胞生物學家把細胞衰老定義為細胞週期的永久性阻滯。在這一定義下，姬廣聚介紹，目前靶向衰老細胞的抗衰老策略主要分為兩大類：一是清除衰老細胞，二是抑制與衰老相關的分泌表型。與上述手段不同，姬廣聚團隊於最近取得重大突破，可以特異性地逆轉細胞衰老到年輕狀態。“我們發現小核酸藥物OS110能夠使衰老細胞重新進入細胞週期並進行分裂、增殖，這一發現顛覆了傳統的細胞衰老定義，即衰老細胞永久脫離細胞週期的概念。”
據介紹，源生生物成立於2015年，由姬廣聚、張丹兩位院士領銜，其主要在培養基、罕見病治療診斷和逆齡三大領域內建設新靶點，展開創新藥的基礎研究。目前，公司擁有超過30項核心技術專利和達到國家標準的重點實驗室。在逆齡研究方面，源生生物是全球僅有可實現逆齡核心生物技術的兩家公司之一。
幹細胞治療技術迭代
當前，“幹細胞治療”的概念已流行多年，明星打幹細胞治療的新聞並不罕見，對很多人而言，幹細胞是一個既熟悉又陌生的概念。姬廣聚向21世紀經濟報道記者介紹，幹細胞研究可分為4個階段或浪潮：第一個浪潮是在1997年，在此前國際上對幹細胞的研究並不多，1997年人胚胎幹細胞系建系，此後對幹細胞研究大幅增加；第二個浪潮是在時任美國總統奧巴馬上臺後，對美國的公共資源進入幹細胞研究領域進行解禁；第三個浪潮是在2007年，日本京都大學教授山中伸彌教授透過匯入乾性因子把成纖維細胞導成多能幹細胞，並將其稱為iPSC。此後，幹細胞研究到了一個新的高潮；而目前正處於第四個浪潮中，即幹細胞技術應用研究的浪潮。
2024年已經是姬廣聚研究幹細胞的第30年，姬廣聚是在德國讀博期間開始從事幹細胞研究的，師從“歐洲幹細胞之父”于爾根·海席勒。在國外期間，姬廣聚主要從事幹細胞相關基礎研究，研究幹細胞的分化調控和機制等方面。
在2008年，姬廣聚開始研究衰老相關性疾病的發展機制和干預，在該研究中，最初使用幹細胞進行干預。研究結果顯示，幹細胞可以使小鼠壽命延長約20%，同時，姬廣聚團隊也在機制方面進行深入研究，靶點較為明確。
不過，姬廣聚對延長小鼠壽命約20%的實驗結果並不滿意，認為這並非其終極目標。“由於幹細胞成藥較為困難，我們就展開了幹細胞外泌體的研究。”
在對外泌體的研究中，姬廣聚團隊發現其中一種幹細胞外泌體療效突出，使小鼠壽命延長接近30%，同時整體功能改善很好，由此形成其第二代抗衰老產品。姬廣聚介紹，相較於第一代幹細胞技術，第二代幹細胞外泌體技術可能會進一步使人體衰老速度減緩10-15年。
但與此同時，姬廣聚團隊也發現，幹細胞外泌體在成藥方面更為困難，其生物學特性和成分十分複雜，每一種外泌體中含有上千種成分，在成藥時難以明確其成分。對此，姬廣聚團隊對幹細胞外泌體進行多組織分析，發現其中有一種幹細胞外泌體高表達的小核酸顯著延長小鼠壽命，改善小鼠各種生物學功能。
“我們的第三代技術有望實現生物年齡部分逆轉。根據目前的試驗資料，這種技術或許能將80多歲人的生物年齡逆轉到大約50歲的水平。所以我們稱其為‘逆齡’，與抗衰老的概念不同。“姬廣聚介紹。
但同時，姬廣聚也強調，儘管其技術能夠將衰老細胞恢復到年輕狀態，但這種轉變並非沒有限制。同時，目前的抗衰老技術雖然可以幫助人類健康地延長壽命，但並不意味著能夠實現永生。“細胞分裂存在一個自然的極限，這是人類壽命最多能達到120歲的原因。雖然細胞可以透過技術恢復年輕，從而恢復其生理功能，但是人類的年齡極限本身是很難被突破的。”
如何實現“逆齡”？
姬廣聚指出，關於“逆齡”的相關研究過程十分複雜，其中既涉及偶然性，也有必然性。在必然性方面，抗衰老研究過程中有一個無法迴避的問題，即衰老的本質，根據20世紀60年代初的定義，細胞衰老是指細胞週期的永久性阻滯。
在這一定義的指導下，研究主要集中於抗衰老和延緩衰老方面。姬廣聚介紹，當前抗衰老研究方面的策略主要有兩種，第一是將體內衰老細胞清除，清除手段包括使用葉綠醇等小分子藥物；第二是抑制與衰老相關的分泌表型，代表藥有二甲雙胍，衰老細胞會大量釋放衰老相關分泌表型（SASP），SASP會不斷惡化細胞微環境，進一步加重細胞衰老。
然而，從臨床和人體生理功能角度考慮，姬廣聚指出，隨著年齡的增長，人體內衰老細胞積累越來越多，無法做到全部清除，即使能夠被清除，也可能會對機體的組織功能造成進一步損害。同時，衰老細胞不會凋亡，是功能異常的殭屍細胞，並伴隨終生。
“因此，我們在考慮能否使細胞重新回到正常態，我們對延長壽命效果突出的小核酸進行研究發現其能夠使衰老細胞重新進入細胞週期並進行分裂、增殖，這一發現顛覆了傳統的細胞衰老定義，即衰老細胞永久脫離細胞週期的概念。“姬廣聚介紹。
此後，姬廣聚團隊為進一步研究逆轉衰老的細胞，構建了帶熒光標籤的穩態衰老細胞系。經從分子細胞到動物實驗整個過程的研究，其團隊成功觀察到小核酸藥物OS110使衰老細胞重新分裂增殖。透過對25個月的小鼠（相當於人類80歲左右）注射藥物，並觀察給藥後5個月（30個月齡）小鼠（相當於人類的96歲左右）時的情況，其團隊發現，在外觀上改善了衰老小鼠的弓背、脫毛現象；功能研究顯示衰老小鼠的運動功能、平衡能力和學習記憶能力都得到增強。
在安全性方面，姬廣聚介紹，在目前進行的實驗中，小核酸藥物OS110已經展現出很好的安全性和有效性，這些實驗涵蓋了多個層面，包括針對衰老模型的動物實驗和細胞學測試、至瘤性試驗、毒理測試等，均未觀察到與藥物相關的不良反應，如腫瘤發生等。具體而言，在多批次OS110動物給藥組實驗中，未發現腫瘤發生，其中涉及超過100只不同衰老模型和其他模型組的實驗鼠。細胞學試驗和動物實驗，包括單細胞測序和其他組學分析，也未檢測到腫瘤標誌物或其他腫瘤相關指標。
當前，小核酸藥物OS110的全部動物實驗已經完成，姬廣聚介紹，該藥物預計在2024年春季進行中美IND雙報，開始進行臨床研究。在申報適應症方面，姬廣聚指出，由於抗衰老的相關指標很多，且週期較長，並不會直接將“抗衰老”作為適應症申報，而是要以具體的衰老相關性疾病為抓手，例如帕金森病、、糖尿病腎病等，此後再擴充套件到其它衰老方面。
在逆齡創新藥未來產業化發展方面，姬廣聚也介紹，除人用藥方面外，源生生物也會佈局寵物板塊，針對當前人們十分關注的寵物衰老問題，從寵物貓抗衰老入手進行研究。據瞭解，目前，源生生物寵物逆齡藥物早期研發、動物試驗等均已完成，藥物工藝開發已開始，多家中國寵物藥機構也正與源生生物尋求授權合作。
企業檔案：源生生物由姬廣聚院士和張丹院士領銜，專注於創新藥的基礎研發，旨在用細胞及小核酸技術逆轉衰老和治療衰老相關疾病。憑藉團隊近20年在生物醫藥領域的研發經驗和臨床經驗，以及自身構建起的生物醫藥技術平臺，源生生物持續在培養基、罕見病治療診斷和逆齡三大領域內建設新靶點，展開創新藥的基礎研究，多項技術獲得重要突破。目前，公司擁有超過30項核心技術專利和達到國家標準的重點實驗室，其中包括多項全球首創的創新藥研發核心技術。
