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日前，Revolution Medicines公司公佈其在研泛RAS抑制劑RMC-6236的最新臨床結果。分析顯示，在RMC-6236-001臨床1/1b期研究當中，RMC-6236單藥作為轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者二線療法時顯示出顯著療效，支援3期臨床試驗RASolute 302的持續推進。此外，該療法用於經治（NSCLC）患者的1/1b期概念驗證積極結果也為預定於2025年第一季度啟動的3期臨床試驗RASolve 301提供了有力支援。
致癌RAS蛋白驅動高達30%的所有人類，尤其是在PDAC、NSCLC和結直腸癌（CRC）中最為顯著。PDAC是所有主要癌症中RAS突變率最高的癌症，超過90%的患者的腫瘤攜帶RAS突變，而RAS突變是驅動PDAC疾病進展的主要因素。在人類癌症中，RAS G12突變（如G12D、G12V和G12C）為主要的RAS突變種類。然而目前獲批的KRAS靶向療法僅針對一種特定的KRAS突變，即在GDP結合（不具活性，OFF）狀態下的KRASG12C。
RMC-6236抑制與GTP結合的RAS蛋白（圖片來源：參考資料[3]）
RMC-6236是一款口服、可靶向突變和野生型RAS在GTP結合（具活性，ON）狀態下的選擇性抑制劑。
PDAC患者資料
RMC-6236-001是一項1/1b期多中心、開放標籤、劑量遞增和擴充套件研究，旨在評估RMC-6236作為單藥治療攜帶RAS突變或野生型RAS晚期實體瘤患者的安全性、最佳劑量和療效。截至2024年9月30日，共有436名患者入組，其中包含132名NSCLC患者，304名PDAC及其他實體瘤患者，治療劑量範圍為每日一次10至400毫克。
▲接受RMC-6236單藥治療PDAC患者的總生存率結果（圖片來源：參考資料[2]）
分析顯示，在76名攜帶RAS突變的PDAC患者中，每日一次300毫克劑量的RMC-6236顯示出良好的耐受性，其安全性與之前報告的資料一致，未觀察到顯著的安全訊號差異。在37名攜帶RAS突變的PDAC患者中，RMC-6236作為二線療法顯示出顯著的抗活性：
KRASG12X突變患者（n=22）：中位無進展生存期（PFS）為8.8個月（95% CI：8.5個月–不可估計[NE]），中位總生存期（OS）仍不可估計（95% CI：NE–NE）。
任意RAS突變患者（n=37）：中位PFS為8.5個月（95% CI：5.9個月–NE），中位OS仍不可估算（95% CI：8.5個月–NE）。
6個月生存率：KRASG12X突變患者為100%，任意RAS突變患者為97%。
客觀緩解率（ORR）：KRASG12X突變患者為36%，任意RAS突變患者為27%。
▲接受RMC-6236單藥治療PDAC患者的ORR結果（圖片來源：參考資料[2]）
該試驗結果支援進行中的RASolute 302隨機對照臨床3期研究，該研究比較RMC-6236與標準化療方案相比，作為轉移性PDAC患者二線療法的效果與安全性。此外，Revolution Medicines計劃推進RMC-6236在轉移性PDAC更早治療階段的應用。
NSCLC患者資料
截至2024年9月30日，最新資料涵蓋了124名攜帶RAS突變的經治NSCLC患者，這些患者接受了每日一次120至300毫克的RMC-6236治療。在此劑量範圍內，RMC-6236展現良好的耐受性。分析顯示，在40名二線或三線NSCLC患者（這些患者既往接受過免疫療法和鉑類化療，但未接受多西他賽）中：
▲接受RMC-6236治療NSCLC患者的PFS結果（圖片來源：參考資料[2]）
中位 PFS 為 9.8 個月（ 95% CI ： 6 – 12.3個月）。
中位OS為17.7個月（95% CI：13.7個月–NE）。
ORR為38%。
Revolution Medicines預計於2025年第一季度啟動隨機對照3期研究RASolve 301，比較RMC-6236與多西他賽在經治區域性晚期或轉移性RAS突變NSCLC患者中的療效。
▲接受RMC-6236治療NSCLC患者的總生存期結果（圖片來源：參考資料[2]）
參考資料：
[1] Revolution Medicines Provides Clinical Updates from its RAS(ON) Inhibitor Portfolio. Retrieved December 2, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/02/2989693/0/en/Revolution-Medicines-Provides-Clinical-Updates-from-its-RAS-ON-Inhibitor-Portfolio.
[2] Clinical Updates on RAS(ON) Inhibitors: Monotherapy & Combinations. Retrieved December 2, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/34f3d4bd-7563-44a8-8eab-ea087b56919f
[3] RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a
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