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Cell Rep Med | 浙江大學黃河/錢鵬旭/胡永仙發現增強CAR-T細胞免疫治療效果的新策略

2024-02-06 01:49:25


引言

嵌合抗原受體(CAR)-T療法在治療造血系統惡性方面顯示出優越的療效。然而,許多患者未能實現持續的腫瘤控制,部分原因是CAR-T細胞耗盡和有限的永續性。

2024年2月1日,浙江大學黃河、錢鵬旭及胡永仙共同通訊在Cell Reports Medicine(IF 14.3)線上發表題為“Inhibition of CD38 enzymatic activity enhances CAR-T cell immune-therapeutic efficacy by repressing glycolytic metabolism”的研究論文,該研究透過對患者來源的CAR-T細胞進行單細胞多組學資料分析,發現CD38是CAR-T細胞耗竭的潛在標誌,與相關的轉錄因子正相關,並在體外耗竭模型中得到進一步證實。

此外,抑制CD38活性可以逆轉“Tonic”訊號或腫瘤抗原誘導的耗竭,而不依賴於單鏈可變片段設計或共刺激結構域,從而改善CAR-T細胞的細胞毒性和抗腫瘤反應。從機制上講,CD38抑制協同CD38-cADPR-Ca2+訊號的下調和CD38-NAD+-SIRT1軸的啟用來抑制糖酵解。總的來說,該研究揭示了CD38在CAR-T細胞耗竭中的作用,並提示了CD38抑制在增強CAR-T細胞治療的療效和永續性方面的潛在臨床應用。

嵌合抗原受體(CAR)由抗原識別結構域,即所謂的單鏈可變片段(scFv)和細胞內刺激結構域(如CD28和4-1BB)組成,以一種不依賴於主要組織相容性複合體的方式快速擴增、靶向抗原並殺死惡性細胞CAR-T細胞在治療B細胞惡性腫瘤方面的表現超出了預期,併為合成生物學提供新療法的潛力提供了最好的例子。儘管取得了這些成功,但不到50%的患者在治療1年後實現了持續的疾病控制,並且大多數患者導致T細胞的效力不足以根除實體腫瘤細胞,這主要是由於免疫抑制、T細胞耗竭和衰老。T細胞耗竭阻礙了CAR-T細胞的功效,這是由高抗原負擔觸發的過度CAR訊號或由CAR受體以抗原不依賴的方式聚集引起的持續訊號驅動的。這突出了耗竭是細胞免疫治療進展中的一個關鍵障礙。

透過體外耗竭T細胞模型或患者源性腫瘤浸潤淋巴細胞的組學分析,已經確定了幾個負責抑制細胞治療的基因,包括轉錄因子IDH2、TOX、BATF、 NR4A1、ID3和SOX4。其他基於CRISPR-Cas9篩選的研究也發現了潛在的靶點,如MED12、TLE4、IKZF2和EZH1,這些靶點調節CAR-T的耐久性和長期的細胞毒性功能。CD38是一種單鏈跨膜糖蛋白,最初被認為是一種T細胞啟用標記物,作為一種具有ADP-核糖基環化酶和水解酶活性的外酶,並透過平衡細胞外和細胞內煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平來顯示NADase活性。CD38在自身免疫性疾病、腫瘤和感染性疾病中對T細胞功能障礙有重要影響。最近的研究使用CD38敲除作為誘導多能幹細胞(iPSC)衍生的NK基因編輯策略,其表現出增強的代謝適應性,以及糖酵解和抗氧化代謝濃度的升高。然而,其在抗腫瘤免疫治療,特別是CAR-T細胞治療中的作用尚不完全清楚。

模式圖(Credit: Cell Reports Medicine)

該研究確定CD38是CAR-T細胞耗竭的一個膜標誌,並透過證明CD38酶活性的抑制或CD38敲低逆轉了“Tonic”訊號或腫瘤抗原誘導的CAR-T細胞耗竭和最終分化狀態,從而擴充套件了這一發現。這種表型改善增強了CAR-T細胞的細胞毒效能力,因此有助於體內抗腫瘤反應的增強。該研究揭示了CD38在CAR-T細胞耗竭中的作用,並提示了CD38抑制在增強CAR-T細胞治療的療效和永續性方面的潛在臨床應用。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101400

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|“iNature”

End

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