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遺傳性血管水腫（HAE）是一種常染色體顯性遺傳病，該病以反覆發作的皮下或粘膜下水腫為主要臨床表現。遺傳性血管水腫的發病主要與C1酯酶抑制劑（C1-INH）水平降低有關：C1-INH缺乏（1型遺傳性血管水腫）或C1-INH功能障礙（2型遺傳性血管水腫）會導致緩激肽釋放水平升高，並導致血管水腫的發生。
激肽釋放酶是預防和治療遺傳性血管水腫發作的有效靶點。目前，血漿激肽釋放酶抑制劑已獲批用於遺傳性血管水腫患者的長期預防。此外，一些早期試驗顯示，療法在降低血漿激肽釋放酶總水平方面具有可觀前景。儘管近年來相關治療進展大大改善了遺傳性血管水腫患者的管理，但這部分患者通常需要長期甚至終身用藥以控制疾病。
去年3月，美國FDA批准了治療遺傳性血管性水腫的體內CRISPR療法NTLA-2002的研究型新藥（IND）申請。據悉，這也是“首個”獲得美國FDA批准用於人體臨床試驗的LNP遞送的體內CRISPR基因編輯療法。近日，著名醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）重磅發表NTLA-2002治療遺傳性血管水腫成人患者的最新臨床試驗資料。
截圖來源：NEJM
NTLA-2002是一種體內CRISPR基因編輯候選療法，透過脂質奈米顆粒（LNP）以mRNA形式遞送CRISPR-Cas9基因編輯系統，靶向敲除血漿前激肽釋放酶基因（KLKB1），以永久性降低血漿中激肽釋放酶活性，從而防止遺傳性血管水腫的發作。當前這篇論文報告了NTLA-2002治療遺傳性血管水腫的1期劑量遞增部分試驗資料。
在這項試驗中，入組患者接受25 mg、50 mg或75 mg劑量的NTLA-2002單次治療。研究主要終點是NTLA-2002治療的安全性特徵。
整體而言，共有3例患者接受25 mg劑量的NTLA-2002，4例患者接受50 mg劑量的NTLA-2002，3例患者接受75 mg劑量的NTLA-2002。
安全性方面，在所有劑量水平下，患者最常見的不良事件是輸液相關反應和疲勞。NTLA-2002給藥後研究人員未觀察到患者出現劑量限制性毒性作用、嚴重不良事件、3級或以上不良事件、需要引起臨床警惕的實驗室檢查結果。
圖片來源：123RF
療效方面，在基線評估和最後一次評估之間，接受NTLA-2002單次治療的患者總血漿激肽釋放酶水平呈劑量依賴性降低。其中，25 mg劑量組患者平均降低67%，50 mg劑量組患者平均降低84%，75 mg劑量組患者平均降低95%。
此外，在基線和主要觀察期（第1周至第16周）之間，25 mg劑量組患者平均每月血管水腫發作次數減少91%，50 mg劑量組患者平均每月血管水腫發作次數減少97%，75 mg劑量組患者平均每月血管水腫發作次數減少80%。整體而言，在基線評估和最後一次評估之間，所有劑量組患者每月血管水腫發作次數平均減少95%。
總之，當前這項研究的結果表明，單次NTLA-2002治療可強勁、劑量依賴性、持久地降低遺傳性血管水腫患者的血漿總激肽釋放酶水平，並且研究未觀察到患者出現嚴重的不良事件。值得一提的是，研究人員在所有劑量水平下均觀察到患者每月血管水腫的發作次數顯著減少。
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參考資料
[1] Hilary J. Longhurst et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing of KLKB1 for Hereditary Angioedema. NEJM (2024). Doi: 10.1056/NEJMoa2309149
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