引言
產前暴露(PDE)可導致成年後代對各種疾病的易感性增加，但其對腸道菌群組成的影響及其與疾病易感性的關係尚不清楚。
2024年2月1日，武漢大學汪暉團隊在Cell Reports Medicine(IF 14.3)線上發表題為“Epigenetic programming mediates abnormal gut microbiota and disease susceptibility in offspring with prenatal dexamethasone exposure”的研究論文，該研究發現6個月大的嬰兒在產前地塞米松治療(PDT)中腸道微生物群的性別差異變化持續到2.5歲的女嬰膽汁酸代謝改變。
PDE雌性後代大鼠腸道菌群定植和組成異常，對膽汁淤積性肝損傷的易感性增加。PDE子代腸道菌群定植異常可能與出生前後CDX2表達降低導致Muc2表達受到抑制有關。結合動物實驗和細胞實驗，進一步證實了地塞米松透過啟用GR/HDAC11訊號通路和調節CDX2表觀遺傳修飾來抑制Muc2的表達。該研究解釋了宮內腸道菌群失調的PDT後代的腸道微生物群異常和疾病易感性。
腸道菌群建立於寄主童年早期，在此期間共生菌的定植對寄主的發育和長期健康至關重要孕期健康的母體環境是子代腸道菌群發育的重要保證。然而，越來越多的流行病學調查表明，懷孕期間不良的母體環境因素會干擾後代的腸道微生物群，導致他們在成年後易患多種疾病。例如，母親在懷孕期間使用各種抗生素治療會增加後代患免疫和代謝疾病的風險，並伴有腸道微生物群紊亂。同時，動物研究證實，孕婦肥胖或妊娠期接觸三氯蔗糖可透過調節腸道菌群導致子代對肝臟疾病的易感性。然而，懷孕期間的不利環境因素如何影響後代腸道菌群定植，從而導致腸道菌群組成和功能的改變，目前尚不清楚。
產前皮質類固醇治療是透過促進胎兒肺成熟來降低(RDS)發生率和圍產期死亡風險的有效措施。目前世界衛生組織(世衛組織)的建議是注射地塞米松或倍他米松，例如，每12小時注射6毫克地塞米松，共4次劑量，或每24小時注射12毫克倍他米松，共2次劑量(單療程)，以促進胎兒肺成熟。儘管產前皮質類固醇在保護新生兒呼吸系統方面有短期益處，但其對其他器官的影響尚不清楚。然而，單療程的產前皮質類固醇治療與不良的神經認知和/或心理結果、新生兒低血糖和胎兒發育抑制有關，而多療程的產前皮質類固醇治療也與低出生體重和心血管疾病風險增加有關。
之前的非靶向代謝分析顯示，產前地塞米松暴露(PDE)改變了出生前後的血膽汁酸水平，並導致成年後代大鼠的肝損傷腸道菌群在膽汁酸代謝中起重要作用。進入腸道後，肝臟合成的原膽汁酸透過腸道菌群的解偶聯、脫氫和去羥基作用進一步代謝生成二級膽汁酸。然而，PDE是否會影響腸道菌群定植和組成?這些腸道菌群的改變是否與PDE成年後代的疾病易感性(例如，膽汁淤積性肝損傷)有關?這些問題都不清楚。
模式圖（Credit: Cell Reports Medicine）
腸道菌群的定植需要足夠的粘附位點和適宜的腸道微環境Mucin-2 (Muc2)是腸黏液層的主要成分，主要由杯狀細胞分泌下調腸道Muc2表達可改變腸道微環境，從而影響腸道菌群的定植和組成。“宮內程式設計”是指在妊娠期由於不利環境因素導致的胎兒形態和功能發育的改變，這種改變可以在出生後持續存在，甚至持續一生。表觀遺傳學是指在不改變DNA序列的情況下基因表達的可遺傳變化。研究發現糖皮質激素治療引起的異常表觀遺傳修飾可導致多器官功能障礙。因此，研究人員推測PDE透過表觀遺傳修飾調控子代腸道粘蛋白合成，導致腸道菌群定植和組成異常。
該研究揭示了產前地塞米松治療(PDT)的人類後代和PDE的大鼠後代腸道微生物群組成的變化。然後，透過PDE證實了腸道Muc2表達的宮內程式設計，並破譯了相關的表觀遺傳機制。最後，證實了PDE誘導的後代腸道微生物群改變使他們容易發生膽汁淤積性肝損傷。該研究確定了腸道菌群定植的影響因素，為探索與腸道菌群異常相關的胎源性疾病的潛在機制奠定了理論和實驗基礎。
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101409
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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