引言
在巴塞羅那大學(University of Barcelona)、巴塞羅那分子生物學研究所(Institute of Molecular Biology of Barcelona, IBMB-CSIC)以及神經退行性疾病生物醫學研究網路中心(Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases, CIBERNED)的共同領導下，研究人員發現了一種決定性的與神經元死亡和運動障礙相關的分子機制。這一發現為抗擊神經退行性疾病提供了新的線索，可能對、神經肌肉疾病乃至某些型別的腫瘤治療具有重要意義。相關研究成果發表於2月6日的Science Signaling，“A mammalian-specific Alex3/Gαq protein complex regulates mitochondrial trafficking, dendritic complexity, and neuronal survival”。
人類大腦是一個高能需求器官，需要體能的20%至25%以保證神經元功能的正常進行。這種高能需求依賴於線粒體（mitochondria）——細胞內的能量生成器官——在每個神經元中的運輸和精確分佈。該項研究首次鑑定了一種影響神經元內線粒體運輸的分子複合體，這一複合體調控神經元的死亡。
這項研究發現了一種特定於哺乳動物的分子複合體，對抗神經退行性疾病的治療提供了新的靶點。研究在動物模型和細胞培養中進行，由巴塞羅那大學的Eduardo Soriano教授和Anna María Aragay研究員領導完成。
在神經元中，線粒體的運輸過程至關重要，因為這些器官必須沿著所有的軸突(axons)和樹突(dendrites)——神經元的延伸部分——分佈，以為神經傳輸和神經功能提供能量，這些過程需要大量的能量。研究揭示了Alex3/Gαq線粒體複合體與線粒體機制相互作用，調節這些細胞器官沿神經元軸突和樹突的分佈和運輸。該過程依賴於Gq蛋白與Alex3線粒體蛋白的相互作用。
研究共同主導者Aragay指出，Alex3/Gαq不僅對運輸和線粒體功能至關重要，也對神經生理學、運動控制和神經元生存至關重要。如果這一系統被滅活，例如，在中樞神經系統中特異性缺乏Alex3蛋白的小鼠中，線粒體的運輸減少，樹突和軸突的分支減少，這會導致運動障礙甚至神經元死亡。
此前，相關研究已證實Alex3和Gαq蛋白調節線粒體運輸的作用，但並不知道這些蛋白是如何相互作用的，或者什麼分子機制參與了這一過程。根據該研究，Alex3/Gαq線粒體複合體的相互作用是透過G蛋白偶聯受體(GPCR)調節的。這些受體有許多分子——神經遞質、激素、大麻素等——在生物體中具有不同的功能。
該研究不僅展示了GPCR的啟用不僅改變了線粒體的分佈，也影響了其功能，而且顯著影響了神經生長和生存。研究表明，一般來說，與這些受體相互作用的分子可能透過GPCR調節線粒體生物學的幾個方面。
這項研究的發現為理解最進化哺乳動物中與神經元死亡相關的分子機制提供了新的視角，並為開發針對神經退行性疾病的新療法提供了可能的新靶點。
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abq1007
Izquierdo-Villalba I, Mirra S, Manso Y, Parcerisas A, Rubio J, Del Valle J, Gil-Bea FJ, Ulloa F, Herrero-Lorenzo M, Verdaguer E, Benincá C, Castro-Torres RD, Rebollo E, Marfany G, Auladell C, Navarro X, Enríquez JA, López de Munain A, Soriano E, Aragay AM. A mammalian-specific Alex3/Gαq protein complex regulates mitochondrial trafficking, dendritic complexity, and neuronal survival. Sci Signal. 2024 Feb 6;17(822):eabq1007. doi: 10.1126/scisignal.abq1007. Epub 2024 Feb 6. PMID: 38320000.
責編|探索君
排版|探索君
End
