撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
巨噬細胞是一種重要的免疫細胞，它們的啟用受控於啟用和抑制受體之間的平衡，在感染時，巨噬細胞能夠保護正常組織免受過度損傷，然而，在中卻允許了腫瘤細胞逃逸，甚至促進腫瘤生長和轉移。例如，腫瘤細胞中高表達CD47，透過與巨噬細胞表面的訊號調節蛋白α（SIRPα）結合，釋放“別吃我”（Dont eat me）訊號，從而阻止了巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，靶向SIRPα-CD47通路也成為一種有潛力的癌症治療方向。
不同組織的駐留巨噬細胞表達多種譜系決定因子 （lineage-determining factors，LDF） ，這些LDF對於它們的胚胎髮育和組織特異性轉錄程式的建立和維持非常重要。 這表明，LDF的表達可能賦予不同部位的巨噬細胞特定的功能。在癌症背景下，巨噬細胞的組織特異性LDF表達可能有助於區域性對生長的抵抗。
肝臟過濾來自胃腸道的靜脈血，這些靜脈血中可能攜帶了微生物產物和結直腸和轉移細胞，因此成為腫瘤透過血液播散的主要場所。值得注意的是，許多研究表明，與其他器官相比，肝臟中的巨噬細胞代表了一種強大的先天免疫屏障，可以抵禦腫瘤進展，但其潛在機制仍不為人所知。識別這一制對於基礎研究和臨床腫瘤免疫學都有廣泛意義，可用於開發和改進癌症細胞治療。
2024年2月7日，紀念斯隆-凱特琳癌症中心Frederic Geissmann教授團隊（鄧子厚博士為第一作者）在Nature期刊發表了題為： The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity 的研究論文。
該研究表明，肝臟中的巨噬細胞——枯否細胞表達的ID3透過調控巨噬細胞啟用與抑制受體之間的平衡，選擇性地賦予枯否細胞吞噬活體腫瘤細胞的能力，協調區域性巨噬細胞驅動的抗腫瘤反應。這一發現提示我們， 在未來設計癌症治療策略時，可以考慮構建表達ID3的巨噬細胞。
巨噬細胞的啟用受控於啟用和抑制受體之間的平衡，這在感染期間保護正常組織免受過度損傷，但在癌症中促進腫瘤生長和轉移。枯否細胞（Kupffer cells，KC） 是肝臟中的常駐巨噬細胞，具有強大的吞噬能力，是介導轉移抵抗的良好候選者。
在這項研究中，研究團隊選擇性靶向了枯否細胞和人誘導多能幹細胞來源的巨噬細胞（hiPSC-Mac），探討了枯否細胞和枯否細胞特異性譜系決定因子ID3在癌症中的作用。
枯否細胞譜系決定因子ID3控制巨噬細胞啟用與抑制受體之間的平衡，並選擇性地賦予枯否細胞吞噬活體腫瘤細胞的能力，並協調肝臟中自然殺傷（NK）細胞和CD8 T淋巴樣效應細胞的招募、增殖和啟用，以限制多種腫瘤的生長。
ID3的基因敲除和過表達實驗顯示，在小鼠骨髓來源的巨噬細胞（BMDM）和人誘導多能幹細胞來源的巨噬細胞（hiPSC-Mac）中，ID3的表達足以賦予它們在各種腫瘤模型中協調這種強大的吞噬和淋巴抗腫瘤活性的能力，這種能力可用於癌症細胞治療。
從機制上來說，ID3改變了巨噬細胞抑制/啟用受體的平衡，以促進吞噬和淋巴反應，ID3至少部分透過緩衝轉錄因子ELK1和E2A在SIRPα位點，改變了巨噬細胞抑制/啟用受體的平衡，降低了SIRPα的表達，從而形成一個有效的抗腫瘤免疫微環境。
總的來說，該研究表明ID3是免疫反應對癌症的主調控因子，它對於組織一個有效的區域性巨噬細胞驅動的抗腫瘤反應是必要和足夠的，並且可以用於癌症細胞治療。這項研究也提示我們，在未來設計癌症治療策略時，可以考慮構建表達ID3的巨噬細胞。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06950-4
