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Nature子刊:抑制這個蛋白,可逆轉大腦衰老,延長健康壽命

2024-11-04 12:45:04

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肌動蛋白細胞骨架 (actin cytoskeleton) 決定了細胞的形狀和極性,在包括細胞分裂、運動、吞噬作用、細胞器轉運和訊號傳遞在內的眾多基本生物學過程中至關重要。

肌動蛋白有兩種形態:單體肌動蛋白 (G-actin) 和絲狀肌動蛋白 (F-actin) 。肌動蛋白微絲的組裝和解聚受到大量與肌動蛋白相互作用的蛋白質的調控,這使得肌動蛋白細胞骨架的維持極易受到衰老引起的破壞。實際上,衰老不僅與肌動蛋白基因表達的變化有關,還與肌動蛋白細胞骨架動態的破壞有關。

然而,目前還沒有在任何物種中闡明肌動蛋白動態與神經元衰老之間的相互作用。有趣的是,在衰老和神經退行性疾病(包括和其他tau蛋白病)中,已經發現了富含F-肌動蛋白的包涵體(被稱為平野小體),在某些腦部疾病的情況下,過度的肌動蛋白聚合和富含肌動蛋白的包涵體直接導致了神經毒性。但衰老大腦中肌動蛋白動態的作用尚未得到闡明。

近日,加州大學洛杉磯分校的研究人員在Nature Communications期刊發表了題為:Accumulation of F-actin drives brain aging and limits healthspan in Drosophila 的研究論文。

該研究表明, 過量的F-肌動蛋白(F-actin) 是大腦衰老的標誌,會導致大腦衰老並限制健康壽命,而針對性地抑制F-肌動蛋白能夠逆轉大腦衰老表型並顯著延長健康壽命。

受損蛋白質的積累和功能受損的線粒體是兩個被很好地表徵的衰老特徵。自噬(Autophagy) 是細胞將包括核酸、蛋白質、脂質和細胞器在內的細胞廢物隔離在稱為自噬體的特化囊泡中,透過溶酶體介導的降解進行回收利用的基本生物學過程。

越來越多的證據表明,隨著年齡增長,包括大腦在內的自噬活動會降低。這種年齡相關衰退現象也出現線上粒體自噬的背景下。重要的是,在衰老的神經元中刺激自噬或線粒體自噬可以延長模式動物壽命。因此,越來越清楚的是,受損的自噬/線粒體自噬過程會促進大腦衰老,從而限制壽命。

已經證實,年齡相關自噬功能紊亂是由於自噬體的積累,這可能是由於溶酶體融合和/或降解功能受損所致,但其內在機制尚不清楚。肌動蛋白細胞骨架動態在自噬的各個步驟中都發揮著重要作用。細胞實驗已經表明,肌動蛋白動態調節溶酶體-自噬體融合,包括促進自噬體向溶酶體的轉運。

有趣的是,最近的研究表明,在α-突觸核蛋白神經毒性的果蠅帕金森病模型中,過量的F-肌動蛋白穩定可以破壞自噬活性。然而,肌動蛋白動力學、自噬和大腦衰老之間的相互作用尚未被探索。

在這項最新研究中,研究團隊旨在探索肌動蛋白動態在大腦衰老過程中的作用。

利用果蠅模型,研究團隊發現,衰老果蠅大腦中F-肌動蛋白顯著增加,同時形成F-肌動蛋白豐富的桿狀結構,而年輕果蠅的大腦中不存在這種結構。此外,該研究還發現,大腦中的F-肌動蛋白水平與老年果蠅的健康狀況相關。經過飲食限制(dietary restriction) 或接受雷帕黴素(rapamycin) 治療的果蠅,其衰老的大腦中都出現了F-肌動蛋白的減少。

為了建立F-肌動蛋白水平與大腦衰老之間的因果關係,研究團隊進一步確定了多個靶向神經元肌動蛋白動態的干預措施,都可以減緩大腦衰老並延長健康壽命。具體來說,在成年果蠅神經元中特異性抑制Fhos基因(該基因編碼的蛋白促進肌動蛋白微絲的形成)可以改善衰老果蠅的認知功能,並顯著改善多種與壽命相關的指標,健康壽命延長了25%-30%。研究團隊採用遺傳學和藥理學方法證明,過量的F-肌動蛋白聚合會導致衰老大腦中的自噬活性受損,並導致功能異常的線粒體積累。

更重要的是,研究團隊發現,給衰老果蠅注射破壞細胞骨架的藥物,以破壞肌動蛋白聚合,可以逆轉年齡引起的大腦自噬功能障礙,並改善認知能力。最後,研究團隊證明了在衰老大腦中改善自噬對於神經元F-肌動蛋白調節的有益效果是必需的。

總的來說,該研究揭示了神經元中肌動蛋白動態紊亂是衰老的標誌性特徵,可以透過靶向這一特徵來恢復自噬活動、改善大腦功能並延長健康壽命。

論文連結:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53389-w

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