危險感知是最原始的大腦功能之一，旨在透過快速較準機體狀態 （包括行為、內分泌、免疫等） 以適應外部刺激，而刺激誘發的內部生理狀態改變可以影響情緒表達和行為輸出【1,2】。越來越多的證據表明白細胞將外周生理狀態傳遞給大腦。中性粒細胞作為人體血液中最豐富的白細胞，其數量升高是當脊椎動物面對急性壓力源時的保守生理過程【3】，有助於宿主免疫防禦。中性粒細胞展現出高度的表型可塑性，這使其能夠迅速且恰當地應對不斷變化的內部環境；同時，它們裝備了大量免疫受體以支援免疫訊號傳遞【4】。此外，腦膜構成了最接近大腦的免疫活躍組織，腦膜白細胞感知外周血和腦脊液波動以支援腦內穩態【5】，而顱骨-硬腦膜介面擁有致密的中性粒細胞網路【6-8】。儘管已經認識到腦膜適應性免疫訊號在維持宿主行為穩態中的作用【9】，但作為固有免疫主要成員的中性粒細胞是否以及如何參與神經調節尚不清楚。
2024年11月18日，重慶醫科大學附屬兒童醫院董志芳團隊聯合重慶醫科大學基礎醫學院任春光團隊在Neuron期刊上發表了題為Meningeal neutrophil immune signaling influences behavioral adaptation following threat的研究論文，發現由中性粒細胞介導的、定位於腦膜-大腦介面的神經免疫迴路負責感知社會威脅並整合機體內部狀態，以支援對恐懼反應和防禦行為的負向調節。
研究人員首先將雄性和雌性小鼠分別暴露於喚起強烈負面情緒的社會情境 （同種小鼠） 或非社會情境 （玩具、聲音） 中。短時間內反覆暴露後，對小鼠硬腦膜白細胞中表面標誌物進行流式分析。結果發現，社會威脅干預 （而不是非社會威脅） 會導致雄性小鼠 （而不是雌性） 腦膜中性粒細胞 （MNs） 表面分子表達的可逆性增加 （在暴露後3小時後減少） 。同時，這些中性粒細胞表現出增強的呼吸爆發、延長的壽命以及改變的轉錄譜，類似於完全啟用前的啟動表型。
隨後，研究人員想知道，威脅暴露後腦膜中性粒細胞的活動是否會影響的行為表型 （即對同種小鼠的迴避行為） 。結果發現，在雄性小鼠中，腦膜中性粒細胞啟動伴隨著對迴避反應的行為適應 （指個體在反覆暴露於刺激後，對刺激的反應減弱） ，而透過抗體/啟動劑耗竭或啟用腦膜中性粒細胞，可以分別在雄性小鼠中抑制/在雌性小鼠中重現上述行為表型。
上述結果引發了是否存在中性粒細胞介導的特定免疫訊號調節威脅相關的大腦活動的疑問。中性粒細胞透過脫顆粒、快速擴張膜蛋白以支援殺菌效應。在沒有實際感染的情況下，其表面蛋白增加應當是為數不多的終末事件之一。研究人員注意到一種中性粒細胞特異性表面抗原CD177在暴露於社會威脅後顯著上調，而該蛋白被確定為參與遏制感染的強效效應蛋白。鑑於CD177在應對病原威脅中的負反饋作用，研究人員想知道這一訊號是否也有助於應對社會心理威脅。利用基因敲除小鼠、神經免疫互作研究方法 （抗體/細胞因子治療、骨髓嵌合、顱骨移植） ，同時結合經典神經生物學技術 （全細胞膜片鉗電生理記錄、在體鈣訊號記錄、化學遺傳學） ，研究人員證明由社會威脅誘發的中性粒細胞膜CD177訊號以接觸依賴的方式驅動腦膜適應性免疫向Type-1免疫傾斜，而這一後果導致了位於腦膜下方的邊緣前皮層 （PrL） 抑制性突觸數量的擴張。上述皮層特徵的改變由Type-1型細胞因子干擾素-γ （IFN-γ） 介導，並鈍化了PrL對威脅相關刺激的反應性，最終表現為減弱的防禦行為。
研究人員進一步證明威脅情境中的社會變數是觸發性別二態性腦膜中性粒細胞免疫的關鍵。雄性保有對社會相關刺激的睪酮反應性【10】，而這類一過性的雄激素訊號驅動了腦膜中性粒細胞啟動、IFN-γ產生、迴避行為抑制。在社會威脅暴露後的雌性小鼠中給予單次睪酮治療，可使它們腦膜免疫和行為表型“雄性化“。重要的是，在非社會威脅情境中新增社會刺激也可觸發上述神經免疫過程。最後，研究人員透過對恐懼暴露相關血液轉錄組資料的再分析，評估了該性激素-免疫-情緒調節軸在人類中的保守性，結果表明在人類男性對威脅的反應中，睪酮訊號、中性粒細胞活動和減弱的壓力反應之間似乎存在平行關係，這提示研究人員發現的調節機制也可能在人類情緒調節中發揮作用。
這項研究揭示了中性粒細胞在神經系統中的擴充套件功能，腦膜中性粒細胞充當社會威脅的“感測器”，透過組織腦膜內的免疫訊號級聯和細胞因子釋放，以“無線”的方式聯結皮層神經元並負向調節神經反應和防禦行為。從進化上講，這一機制可能透過在啟動免疫防禦的同時鼓勵接近，使雄性在面對頻繁的社會挑戰中降低感染風險並處於優勢地位。
研究人員還強調：諸如自閉症、焦慮障礙、抑鬱症等神經發育障礙和精神疾病中都存在各種形式的免疫失調，也許今後更重要的是要闡明本研究中所描述的腦膜中性粒細胞訊號在此類疾病中的角色。
此研究的第一作者為董志芳教授組的吳彬博士和任春光教授組的孟玲博士。研究工作得到趙燕副教授、李俊傑博士、田秋雲博士、龐亞燕博士等人的技術支援。董志芳教授和任春光教授為該論文的通訊作者
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.10.018
製版人：十一
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