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她是iPSC發明者之一,專注再生醫學、抗炎修復以及腫瘤免疫等三大領域,已創辦公司自主研發細胞治療產品

2024-12-13 22:28:33

俞君英,是人類誘導性多能幹細胞(iPSC,Induced Pluripotent Stem Cell)技術的發明者之一,由於功能強大該細胞也被稱為“萬能細胞”。

作為一名來自於浙江諸暨的 70 後,她當年是老家人眼中公認的學霸。1997 年其本科畢業於北京大學,隨後在美國賓夕法尼亞大學獲得博士學位。

圖 | 俞君英(來源:俞君英)

2007 年,她以第一作者和共同通訊作者身份與日本京都大學山中伸彌(Shinya Yamanaka)教授課題組分別在 Science 和 Cell 上發表論文。

研究中他們透過向皮膚細胞植入一組4個基因,培育出具備胚胎幹細胞功能的幹細胞(即誘導多能幹細胞)。

這些研究旨在解決胚胎幹細胞臨床應用面臨的免疫配型問題,藉此探索如何讓完全分化的細胞“返老還童”,從而讓其變為類胚胎幹細胞的多能幹細胞狀態。

圖 | 俞君英博士與詹姆斯·湯姆森(James Thomson)、山中伸彌(Shinya Yamanaka)一起當選為《時代》雜誌 2007 年年度人物(來源:俞君英)

圖 | 北京大學官網對於俞君英成果的報道(來源:北京大學官網)

2009 年,俞君英和合作者再次在 Science 發表論文,研究中她首次實現了無外源基因 DNA 損傷的無痕人類誘導多能幹細胞 iPSC 的製備,引領了人類幹細胞發展的方向。

此後 6 年間,俞君英就職於“人類胚胎幹細胞之父”、美國威斯康星大學詹姆斯·湯姆森(James Thomson)教授創辦的細胞動力國際有限公司(Cellular Dynamics International),主要負責幹細胞技術的成果轉化。

彼時,在細胞再生領域人們主要研究動物克隆技術,即利用卵細胞把分化細胞的細胞核重新程式設計,從而讓分化細胞回到全能狀態。

此外,當時也有學者把小鼠胚胎幹細胞與分化細胞加以融合,從而實現細胞核的重程式設計分化。

在當時,從卵細胞或從小鼠胚胎幹細胞表達的基因中尋找 iPSC 重程式設計因子,是一個非常漫長的過程。

而透過細胞融合技術,俞君英證實人胚胎幹細胞也能將細胞核重程式設計分化到多能狀態。

隨後,她利用同一時期興起的全基因組表達譜檢測技術和人胚胎幹細胞培養技術,從人胚胎幹細胞特異性表達的基因中成功篩選出 iPSC 重程式設計因子。

回國之後,一開始俞君英並沒有打算創業,而是想加入科研院所成為一名科學家。

但是,她發現當時國內對於 iPSC 技術的認識和國外存在較大差距,國內學界對於 iPSC 還停留在很基礎的研究階段,業界的相關公司更是寥寥無幾。

那時俞君英意識到,可能只有透過自主創業才有機會讓 iPSC 技術真正實現藥物化。於是,她在 2016 年創辦了中盛溯源生物科技有限公司(下稱“中盛溯源”)並擔任首席科學家。

據她介紹,中盛溯源也是國內較早從事 iPSC 來源細胞藥物開發的企業,並已佈局再生醫學、抗炎修復以及腫瘤免疫等三大領域,目前有三條產品管線獲批臨床,並正處於 1/2 期試驗階段。

iPSC:開發通用型細胞治療產品的理想平臺

那麼,人類誘導性多能幹細胞技術到底有何威力?

該技術的工作原理是:在體外以人工方式針對體細胞進行重程式設計,使其逆分化成為類似胚胎幹細胞(ESC,Embryonic Stem Cell)特徵的多能幹細胞。

iPSC 具備諸多優勢:不僅能夠無限擴增,還具有分化成人體幾乎所有功能細胞的潛能,並且容易進行基因工程化改造。

相比小分子和蛋白類藥物,基於 iPSC 技術打造的細胞產品有著不同的疾病治療機制,預計將在重大疑難雜症的治療上起到重要作用。

目前已經上市的嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法(CAR-T,Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)和胰島等細胞產品都來源於供體,存在費用昂貴、異質性高、細胞來源受限等不足。而 iPSC 技術則能有效解決這些問題。

對於成體來源細胞療法來說,它一直面臨著數量限制、免疫配型以及批次間高異質性等問題。

而 iPSC 也能很好地解決這些問題,其能讓所有目的細胞來源於同一個種子“iPSC”。其優點在於:不僅批間一致性高,而且產量無限,並能透過建立超級供體 iPSC 庫和基因修飾技術等方法來解決免疫配型問題。

由此可見,iPSC 是開發通用型細胞治療產品的理想平臺。

把 iPSC 技術從實驗室帶到臨床應用,就像是摸著石頭過河。一開始,俞君英面臨的最大難題便是細胞培養上游原材料試劑。

這類試劑對於細胞產品至關重要,過去都是依賴於進口,但是不僅成本較高並且供應鏈和產品質量也不穩定。

“我們認為這樣下去不行,必須得自己來。於是就開始自主研發,最終實現了進口替代,這不僅節約了成本,還保證了供應鏈的穩定性。”俞君英表示。

但是,iPSC 技術畢竟是一種新生技術,要想生產出兼具高純度和高安全的細胞產品,就得針對重程式設計、建庫、分化、生產等每個環節進行嚴格把關。

這就好比拼一個精細的拼圖,只有每個部分都拼得精確到位,才能保證最終產品的安全性和有效性。

人才,也是個十分頭疼的問題。在俞君英剛創業的時候,國內鮮少有人涉足 iPSC 的臨床應用轉化,懂行的人幾乎沒有。“所以公司員工基本都是我自己手把手帶出來的。”俞君英表示。

該公司目前的細胞生產車間,也是俞君英剛回國時帶領團隊組建的。當時,國內並沒有可參考的藥品生產質量管理規範(GMP,Good Manufacturing Practice of Medical Products)細胞車間案例。

於是,她和團隊根據細胞產品的特性、工藝流程以及相應的潔淨度級別要求進行設計佈局,基本滿足了現有管線產品在早期臨床階段的需求。

對於一個 GMP 級別的細胞生產車間來說,實驗室設施的生產環境、質量管理體系以及風險評估與控制也很重要。

因此,一方面要確保細胞產品的質量與安全性,另一方面也要讓生產工藝更加穩健。而目前,他們也正在建設商業化階段的 GMP 細胞生產車間。

同時,相比小分子和抗體等其他藥物來說,iPSC 來源細胞藥物的生產,所涉及到的環節十分繁雜,為此他們不得不自己摸索生產工藝和質控體系。

而在產品開發過程中,亦是透過不斷地跟監管機構交流,才慢慢積累到一些經驗。

(來源:資料圖)

正針對其他適應症陸續開發療法和申報臨床

當人才和生產車間都到位之後,圍繞 iPSC 技術俞君英中盛溯源開展了大量的 iPSC 重程式設計,並面向多個種類功能細胞分化進行研究。

在抗炎修復領域,俞君英從 iPSC 分化誘導了 MSC(iMSC、iPSC 來源的間充質樣細胞(mesenchymal stem cells)),其能用於治療自免性疾病和組織損傷性疾病。

目前,該公司的 iMSC 治療膝骨關節炎專案已經處於臨床 1/2 期,俞君英和團隊也正在針對其他適應症陸續開發療法和申報臨床。

在腫瘤免疫領域,俞君英從 iPSC 誘導分化了自然殺傷細胞(NK,natural killer cell),從而將其用於治療惡性腫瘤。

眼下,針對、預防異基因造血幹細胞移植後白血病復發這兩個適應症,她和團隊已經獲批臨床並已處於臨床 1/2 期。

其表示,自然殺傷細胞療法可被拓展用於治療多種腫瘤,目前她和團隊正在繼續攻關,未來還將開發 CAR-iNK 和抗體聯用型 iNK 等療法。

在再生醫學領域,俞君英從 iPSC 誘導分化出來了多巴胺能神經前體細胞以將其用於治療帕金森。

“這是我們使用二代工藝研發出的 iDAP 產品,無論是純度還是免疫原性都達到了較高水平。同時,我們也正在將 iPSC 誘導分化的胰島細胞用於治療糖尿病,相關產品的開發進度也比較順利。”她表示。

圖 | iPSC 技術路線(來源:資料圖)

均為通用型細胞療法,適用於所有人群

俞君英表示,該公司開發的都是通用型細胞療法。這些細胞產品依託於同一個 iPSC 細胞分化而來,所以細胞產品的批間一致性和質量穩定性都比較高,而且單批次的產量也很可觀。

提到 iPSC 很多人都會提到致瘤性,事實上致瘤性是所有細胞治療都要面對的問題,尤其在細胞經過長期的體外培養後這一問題還會更加凸顯。

一般來講可以透過如下方法進行控制:

一方面,多能幹細胞的殘留會引起致瘤風險,同時在細胞分化過程中可能會存在前體細胞殘留較多的情況。以神經幹細胞為例,它的擴增能力比較強,但是假如過度擴增,也可能會導致腫瘤的形成。

另一方面,在細胞培養的過程中所產生的基因突變也是致瘤原因之一。針對此可以透過靈敏度較高的檢測方法,來檢測細胞產品中的目標細胞純度、多能幹細胞殘留、細胞基因組穩定性以及動物體內成瘤試驗,來最大限度地降低風險。

比如,對於 iPSC 細胞產品來說,需要將其移植到免疫缺陷型動物體內進行長時間觀察,以判斷是否存在成瘤的可能性,從而大幅降低成瘤風險。

此外,據俞君英介紹,公司目前已在國內取得 iPSC 重程式設計的專利授權,也取得了面向特定細胞種類分化和細胞培養技術的專利授權,同時還佈局了美國專利和專利合作條約(PCT,Patent Cooperation Treaty)國際專利等海外專利。

基於此,他們能夠穩定地規模化生產細胞產品。前不久,中盛溯源剛剛完成 1.5 億元 B 輪融資,有了這些支援該公司的產品也將更快造福大眾。

運營/排版:何晨龍

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