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Science丨劉志勇團隊破解聽覺密碼:Casz1守護耳蝸內毛細胞命運與維持外毛細胞存活

2025-02-01 08:06:39

2025年1月31日,Science期刊線上發表了題為Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival的研究論文,該研究由中國科學院腦科學與智慧技術卓越創新中心 (神經科學研究所)劉志勇研究組完成。該項研究報道了鋅指轉錄因子Casz1在聽覺毛細胞(hair cell, HC)命運穩定與生存維持中的雙重作用,並解析了Casz1發揮功能的分子機制,為探索基因操縱修復聽覺損傷提供了新的思路和靶點。

哺乳動物的聲音感知依賴於耳蝸中的兩類HC:內毛細胞(inner hair cell,IHC) 和外毛細胞(outer hair cell,OHC) 。它們頂部都具有纖毛結構,聲音振動使纖毛發生偏轉並啟用OHC和IHC(圖1)。其中OHC透過改變其細胞長度以發揮聲音放大器的作用,IHC則是主要的聲音感受細胞,與螺旋神經節形成突觸連線。全球約有1/5人群受到不同程度聽力損傷,由遺傳突變、噪音及耳毒性藥物等導致的HC死亡是感音性耳聾的重要因素之一。然而,哺乳類動物包括人類不具備再生修復HC的能力。因此,深入研究OHC和IHC命運決定和維持存活的分子機制,對幫助耳聾患者恢復聽覺功能具有重要的臨床意義。

圖1耳蝸聽覺上皮柯蒂式器(Organ of Corti)及纖毛結構

(A)耳蝸柯蒂式器包含一排IHC和三排OHC及多種型別的支援細胞。(B)小鼠耳蝸HC掃描電子顯微鏡纖毛結構,OHC的纖毛(紫色)呈現V或W型,IHC的纖毛(藍色)呈現“一”字形。

近年來的研究發現, Tbx2是IHC命運決定、分化和命運維持的關鍵轉錄因子,而Insm1和Ikzf2對於OHC的命運維持、存活和功能至關重要。然而,耳蝸前體細胞最終如何發育為OHC和IHC的精確基因調控網路還知之甚少。例如,是否存在一類基因能夠同時調控IHC和OHC的命運穩定和存活尚不清楚。劉志勇研究團隊透過分析OHC和IHC的顯著差異表達基因,發現了一個物種間保守的鋅指轉錄因子Casz1。其在胚胎晚期直至成年IHC中一直高表達,但只在胚胎晚期和幼年期OHC中瞬時表達(圖2左)。

研究團隊透過系統性分析條件性Casz1敲除小鼠,發現在胚胎期缺失Casz1後,IHC可以正常產生,但其細胞命運狀態變的不穩定,開始表達OHC基因 (例如Prestin) 並逐步下調IHC基因 (例如vGlut3) ,最終完成IHC向OHC的命運轉變,產生一類外毛細胞樣細胞 (induced OHC like cells,iOHCs) 。另外研究人員發現,出生後條件性敲除Casz1,IHC的發育不受影響或者影響甚微,這表明Casz1的核心作用在於胚胎階段,它如同“守護者”一般,確保IHC的命運不偏離軌道,防止其轉變為OHC(圖2右)。然而,在 OHC 中,Casz1扮演的角色截然不同,其主要任務是維持OHC存活。儘管失去Casz1的OHC 依然能夠完成早期發育,但隨著小鼠成長至成年,這些細胞會不可避免地開始死亡。由於OHC和IHC的異常,條件性Casz1敲除小鼠最終表現出嚴重的聽力障礙。

圖2 Casz1在耳蝸HC發育中的表達特徵及其功能

(左)Casz1在耳蝸HC中的表達模式。(右)Casz1早期條件性敲除導致IHC逐步轉化為iOHCs,以耳蝸頂部為例,有67.3%的IHC發生轉變。iOHC表達OHC分子標記物Prestin,而下調IHC分子標記物vGlut3。

為了深入探究Casz1調控HC發育的分子機制,研究團隊藉助全長單細胞轉錄組分析技術,對缺失Casz1後OHC和IHC的基因表達變化進行了全面解析。進一步透過遺傳學回補實驗確認了轉錄因子Gata3是Casz1的重要下游效應分子。Gata3在Casz1-/- IHC中顯著下降,在Casz1-/- 小鼠中回補Gata3, 可以有效抑制Casz1-/- IHC的異常和緩解OHC的死亡表型,最終實現Casz1-/-小鼠聽覺功能的部分恢復(圖3)。

由於Tbx2被報道在IHC分化中發揮重要作用,而Insm1被報道在OHC分化早期發揮作用,研究團隊進一步透過小鼠體內遺傳學實驗證明了Tbx2對Casz1發揮上位 (epistatic) 調控作用,過表達Tbx2能徹底阻止Casz1-/- IHC向OHC轉分化。另外,作者也證明了Casz1-/- IHC向OHC轉變的過程並不依賴於Insm1,提示Casz1敲除介導的IHC向OHC的轉分化過程並不一定要完全重複OHC正常的發育軌跡。

綜上,劉志勇研究團隊透過單細胞轉錄組、電生理記錄、電鏡、細胞功能分析和小鼠遺傳學模型等技術首次解析了Casz1在聽覺HC中的雙重作用,揭示了Tbx2-Casz1-Gata3轉錄調控通路參與早期IHC的命運穩定,也發現了Casz1在纖毛發育和OHC存活中不可或缺的作用(圖3)。該研究成果不僅為基礎聽覺科學研究領域增添了重要一環,也為未來促進HC再生及纖毛功能恢復提供了潛在基因靶點,將有望推動聽覺毛細胞損傷基因治療領域的發展,為聽力障礙患者帶來福音。

缺失Casz1導致IHC轉分化為iOHC並伴隨OHC死亡。Gata3作為Casz1的下游效應分子,其過表達可緩解Casz1缺失引起的HC異常,並部分恢復小鼠聽力。Tbx2透過上位調節 Casz1促進IHC基因表達並抑制OHC基因表達,同時Casz1也可能間接調控Tbx2表達。

中科院腦智卓越中心劉志勇研究員為該研究的通訊作者,腦智卓越中心博士後孫雨薇為該論文的第一作者,博士生任旻蕙對轉錄組分析做出了重要貢獻,博士生羅正南、孫素紅、王廣琴和副高階實驗師賀順姬對小鼠構建做出了重要貢獻。博士生李書亭、張迪協助單細胞轉錄組的溼實驗和分析。第九人民醫院宋雷研究員及博士生張宇參與了OHC非線性膜電容分析,美國University of Utah (猶他大學) 人類遺傳學系的Suzanne L Mansour教授提供了重要的轉基因動物並協助論文撰寫和修改。

http://doi.org/10.1126/science.ado4930

製版人:十一

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