編輯丨王多魚
排版丨水成文
人類身高是一個非常典型的複雜形狀，它不是由單個基因決定，而是被認為由多個基因組成的調控網路所影響，其中每個基因對身高的影響通常只有幾毫米，迄今發現的對身高影響最大的基因突變FBN1 E1297G 也隻影響了約4釐米。
此外，整體身高通常被認為是身體不同區域（例如脊柱、腿部）分割槽生長的結果，例如，相同身高的人，腿長可能並不一樣，從而導致身體的比例不同。 人類身高如此多樣性的變化源自構成長骨生長板 （也就是骨骺線） 的軟骨細胞的調控變化。然而， 目前我們缺乏對人類骨骼中軟骨細胞的表觀遺傳調控和基因表達的瞭解，因此無法理解控制身高生物學的基本調控機制。
近日，哈佛大學醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Functional genomics of human skeletal development and the patterning of height heritability 的研究論文。 該研究揭示了人類骨骼發育的功能基因組學和身高遺傳模式。
在探索複雜、高度多基因性狀的遺傳基礎的過程中，人們正在對越來越大的樣本量進行全基因組關聯研究（GWAS），以識別性狀建立相關的遺傳突變。
這種方法已應用於人類各種表型研究，從體質特徵（例如身高、體重指數）到常見疾病（例如、糖尿病等）。 例如 ，一項針對身高的GWAS薈萃分析，涉及500多萬人，揭示了約1.2萬個與潛在相關突變位點，這些位點主要位於非編碼調控元件區域。 通 過大規模的遺傳學和轉錄組學研究 證實了非編碼基因組對複雜性狀的重要性，這些研究揭示了大量非編碼突變如何透過近端（順式調控）和遠端（即反是調控）機制影響基因的轉錄調控。 因此，複雜性狀可能透過在轉錄水平上起作用的廣泛調控網路來控制，但會受到相關細胞型別突變的表觀遺傳背景的影響 。
這些研究還表明，對於某些複雜性狀，基因關聯的分佈會遍及整個基因組，其潛在遺傳結構是大量多基因的，甚至是“全基因的”，即小效應貢獻分散在整個基因組中 。總的來說，這解釋了歸因於每個性狀的很大一部分變異性 。 這些小效應透過反式效應被綜合起來，即遺傳變異影響那些與性狀“相關”的“外周”基因，這些基因透過與性狀相關的細胞調控網路（例如透過轉錄調節關係）更直接地整合到那些更“核心”的性狀生物學相關的基因上 。
身高被認為很可能是極度多基因遺傳的。 然而，身高在多大程度上符合從全基因模型概念化中得出的預期，仍有待透過在相關細胞型別上生成的調控網路資料進行驗證。 換句話來說 ，目前普遍缺 乏一種方法來建立一個客觀的框架，以檢驗任何特定的複雜性狀是否符合全基因性。
在這項新研究中，研究團隊提出了一種新方法來測試身高這一被研究最多的複雜性狀的全基因性特徵 。
首先，研究團隊透過從發育中的人類骨骼不同生長板的軟骨細胞樣本中生成大量的表觀遺傳和轉錄組學圖譜，發現了塑造人類骨/關節發育的新型調控網路。軟骨細胞是人體骨骼發育過程中重要的身高生物學基礎。
由於整體身高通常被認為是身體不同區域（例如脊柱、腿部）分割槽生長的結果，因此，研究團隊還闡明瞭發育中骨骼具有區域特異性的調控網路， 解析了骨骼元件特異性變異和整體作用變異對骨骼生長的調控影響，揭示了調控多效性在控制身高變化中的首要重要性。
接下來，研究團隊利用這一龐大的資料集，結合GIANT聯盟和英國生物樣本庫（UK Biobank）最近對身高 全基因組關聯研 究（GWAS）進行的大規模薈萃分析，探索表觀遺傳修飾、基因表達、調控變 異和身高之間的關係 。
利用這些豐富的關聯圖，研究團隊描述了身高的遺傳基礎，並使用它們來測試全基因模 型。 然後，研究團隊對2型糖尿病（T2D）進行了單獨的獨立檢查，以進一步證明該方法具有更廣泛的適用性。
該研究的核心發現：
繪製了關鍵軟骨發育階段的人體骨骼發育的RNA/ATAC-seq圖譜
鑑定了身高相關的骨端和關節程式的關鍵調控因子
無偏倚的軟骨表達模組檢測強烈支援身高是多基因決定的
該研究提出的檢測全基因性的新方法同樣適用於其他複雜形狀（例如2型糖尿病）研究
總的來說，該研究為我們理解複雜性狀提出了一種新方法，包括在一個廣泛的調控框架內整合高解析度分子資料集和遺傳關聯資訊，可以擴充套件到其他複雜性狀的研究，進一步揭示了連線基因型和表型的潛在生物學機制 。
論文連結：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01256-X
