線粒體不僅是細胞能量的主要來源，其內部的代謝調控機制更是影響生命活動的核心樞紐。三羧酸迴圈（TCA迴圈）作為線粒體的關鍵代謝通路，其中的限速酶α-酮戊二酸脫氫酶複合體（OGDHc） 尤為重要。OGDHc不僅控制著能量代謝的效率，還透過其代謝產物α-酮戊二酸 （α-KG） 調節脂質代謝、氨基酸代謝及細胞訊號通路 （如HIF-1α穩定性） 。OGDHc由三個亞基組成，包括DLD，DLST和OGDH。然而，長期以來對OGDH的調控研究主要集中於代謝物濃度反饋及翻譯水平調控，而其翻譯後水平的調控機制一直未被完全揭示。
為破解這一謎題，2025年1月30日，楊文、徐穎潔、Xiang Yu在Molecular Cell上發表了文章The mitochondrial DNAJC co-chaperone TCAIM reduces α-ketoglutarate dehydrogenase protein levels to regulate metabolism。研究者們將目光投向了線粒體中的一種特殊蛋白——DNAJC型輔助伴侶TCAIM，揭示了其對OGDH及代謝活動的獨特調控作用，顛覆了傳統認知。
在這項研究中，研究者們透過免疫共沉澱和質譜分析 （IP-MS） ，首次確認TCAIM能夠特異性結合OGDH。令人驚訝的是，與傳統的輔助伴侶蛋白不同，TCAIM並不識別摺疊異常或聚集的蛋白，而是精準地鎖定功能完整的OGDH蛋白。這種結合透過TCAIM的C末端重複結構域與OGDH表面特定區域的相互作用實現，且並不改變OGDH的整體構象。透過冷凍電鏡技術，研究者們進一步解析了TCAIM-OGDH複合物的高解析度結構，首次清晰展現了TCAIM如何精確地“抓住”OGDH。這一發現不僅提供了分子水平的證據，也為深入理解其調控機制奠定了堅實基礎。
研究者們在揭示TCAIM與OGDH相互作用的同時，也深入探索了其結構基礎與功能關係。冷凍電鏡資料顯示，TCAIM透過其C末端與OGDH形成穩固結合，而這種結合模式不改變OGDH原有的功能性構象。更進一步地，研究發現TCAIM的J結構域是與HSPA9協同作用的關鍵所在，缺失這一區域的突變蛋白無法實現OGDH的降解，表明TCAIM對OGDH的調控依賴於精密的分子協作。
接下來，研究者們聚焦於TCAIM對OGDH的調控機制，結果揭示了一種全新的翻譯後調控模式。TCAIM不僅透過其J結構域啟用HSPA9 （mtHSP70） 的ATP酶活性，還協同線粒體蛋白酶LONP1介導OGDH的降解。這一機制與傳統蛋白質穩態的維持模式截然不同，它並不試圖穩定或促進OGDH的摺疊狀態，而是直接縮短OGDH的半衰期，顯著降低OGDH複合物的活性。
研究者們還透過代謝追蹤實驗和體內小鼠模型深入探討了這一調控對線粒體代謝的影響。在TCAIM過表達的細胞中，OGDH的活性顯著受抑，導致TCA迴圈上游代謝物積累 （如α-KG） 和下游的代謝物 （如琥珀酸和草醯乙酸） 減少，碳水化合物代謝能力下降。這一改變促使細胞代謝轉向了還原性羧化路徑，同時HIF-1α訊號通路也被啟用。這一“代謝重程式設計”進一步凸顯了TCAIM在代謝調控中的重要角色。
在小鼠實驗中，研究者們對Tcaim基因敲除 （KO） 的小鼠進行了高脂飲食 （HFD） 誘導 試驗。與正常小鼠相比，Tcaim KO小鼠表現出更強的抗脂肪堆積能力，不僅肝臟中OGDH水平顯著升高，TCA迴圈活性增強，還表現出脂質代謝改善、體脂率下降及氧耗速率增加的顯著特徵。代謝組學分析進一步揭示，Tcaim的敲除能夠影響關鍵代謝途徑，從而強化脂質分解能力。這些結果表明，TCAIM不僅在分子水平調控OGDH活性，還在整體代謝中發揮了重要作用。
該研究的顛覆了傳統輔助伴侶蛋白僅限於摺疊功能性蛋白的認知，首次展示了DNAJC型蛋白在降解功能性酶中的直接作用。OGDH的翻譯後調控研究長期以來是線粒體代謝領域的空白，而TCAIM的發現為填補這一空白提供了全新視角。此外，該研究還揭示了TCAIM在調控OGDH時如何透過HSPA9和LONP1協同作用，這為理解線粒體蛋白穩態和代謝調控的複雜性提供了全新框架。這一研究具有臨床轉化潛力。例如，透過抑制TCAIM的活性，可以增強OGDH的功能，從而改善脂質代謝和能量利用效率。這一突破性發現為代謝性疾病的治療開闢了新的方向。
總而言之，該研究為我們提供了一個全新的代謝調控圖景。透過揭示TCAIM如何特異性調控OGDH並影響線粒體代謝，不僅加深了我們對線粒體蛋白穩態系統的理解，也為未來的基礎研究和臨床應用奠定了堅實的基礎。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S109727652500036X
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