編輯丨王多魚
排版丨水成文
（ASO）是一種短的合成核酸分子，被設計為與細胞內的目標 mRNA 序列互補，以影響 RNA 加工和/或改變蛋白質表達水平。目前，美國已批准了十幾種不同的 ASO 用於治療各種疾病。
ASO 已成為治療遺傳疾病的一種特別有吸引力的策略。然而，儘管前景令人鼓舞，但個性化 ASO 的設計和臨床前評估所需的時間和成本巨大，阻礙了這一策略的更廣泛應用。
誘導多能幹細胞（iPSC）已成為模擬發育過程和剖析疾病病理的強大工具。近期，從患者來源的誘導多能幹細胞生成三維類器官技術取得了顯著進展，進一步拓展了這些細胞系統的應用潛力。然而，目前建立患者來源的誘導多能幹細胞模型的方法可能耗時且成本高昂。這些侷限性常常阻礙患者來源模型充分發揮其針對所取材患者的治療潛力。
2025年1月22日，堪薩斯城兒童慈善醫院的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids 的研究論文。
該研究展示了一種快速、可擴充套件的平臺，用於生成患者來源的類器官模型，並利用這些模型進行個性化ASO療法的臨床前評估。該平臺為罕見遺傳病的個性化治療提供了新的工具和方法，具有廣泛的臨床應用潛力。
以下是DeepSeek提供的論文總結（經過生物世界修正）：
這篇論文題為：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids（在患者來源的類器官中進行快速且可擴充套件的個性化 ASO 篩選），發表在Nature雜誌上。該論文的主要研究內容是開發了一種快速、可擴充套件的平臺，用於生成患者來源的類器官模型，並利用這些模型進行個性化 ASO 的臨床前評估。以下是論文的主要內容和解讀：
1、研究背景與動機
反義寡核苷酸（ASO）是一種短合成核酸分子，能夠透過與細胞內 mRNA 靶標互補來影響其加工或蛋白質表達水平。ASO 在治療罕見遺傳病方面取得了積極成果，尤其是針對特定基因突變的個性化 ASO 治療。
然而，儘管 ASO 療法很有潛力，但其設計和臨床前評估的時間和成本較高，限制了其廣泛應用。目前，患者來源的誘導多能幹細胞（iPSC）模型生成耗時且昂貴，阻礙了其在個性化治療中的應用。
2、研究目標
開發一種快速、可擴充套件的平臺，用於生成患者來源的類器官模型，並利用這些模型進行個性化 ASO 的臨床前評估，驗證 ASO 在逆轉疾病相關表型方面的效果。
3、研究方法
iPSC 的生成：研究團隊開發了一種基於外周血單個核細胞（PBMC）的 iPSC 重程式設計流程，能夠在 3 周內生成 iPSC 細胞系。該方法使用了多種小分子抑制劑（例如CHIR99021、PD0325901、SB431542等）和生長因子（例如bFGF）的組合，顯著提高了重程式設計效率。
類器官生成：從患者來源的 iPSC 中生成三維類器官模型，包括心臟類器官和大腦類器官。這些類器官能夠重現疾病相關表型，並用於 ASO 療法的評估。
ASO 設計與遞送：設計了靶向特定基因突變的 ASO，並透過轉染技術將其遞送到類器官中。ASO 的設計包括針對翻譯起始位點、剪接供體和剪接受體位點的不同策略。
一個快速和可擴充套件的平臺，用於生成患者衍生的細胞模型
4、主要發現
DMD 患者的 ASO 治療：研究團隊成功地在杜氏肌營養不良（DMD）患者來源的心臟類器官中驗證了 ASO 的治療效果。透過 ASO 治療，恢復了 DMD 基因的表達，逆轉了疾病相關表型。
個性化 ASO 設計：針對兩名攜帶深內含子突變的 DMD 患者，設計了兩種個性化 ASO，並在患者來源的心臟類器官中驗證了其有效性。ASO 治療恢復了 DMD 基因的正常剪接，恢復了蛋白質表達和心臟功能。
5、平臺優勢
快速與可擴充套件性：該平臺能夠在 6 周內完成從 PBMC 獲取，到 ASO 療法效果評估的全流程，且不需要特殊裝置或高成本試劑。
廣泛適用性：該平臺不僅適用於 ASO 療法的評估，還可以用於其他藥物開發方法，如高通量化合物的篩選。
6、未來展望
個性化治療的潛力：該平臺為個性化 ASO 療法的臨床前開發提供了快速、可靠的途徑，有望加速罕見遺傳病的治療進展。
類器官模型的廣泛應用：患者來源的類器官模型不僅可以用於 ASO 療法評估，還可以用於研究人類發育和疾病生物學的多個方面。
7、研究結論
該研究展示了利用患者來源的類器官模型進行個性化治療評估的可行性。透過快速生成患者來源的類器官模型，研究團隊能夠有效地設計和驗證個性化 ASO，為罕見遺傳病的治療提供了新的可能性。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08462-1
