撰文 | 王聰
編輯 | 王多魚
排版 | 水成文
2022年4月，阿拉巴馬大學伯明翰分校的Jayme Locke團隊在American Journal of Transplantation期刊發表論文【1】，將一名腦死亡人類的雙腎切除後，抑制了一對基因編輯的豬腎臟，移植後豬腎臟可以過濾血液、產生尿液，而且重要的是，沒有立即產生排斥，這一對豬腎臟一直保持活力，直到研究結束（移植後77小時）。
2023年8月，Jayme Locke團隊在JAMA Surgery期刊發表論文【2】，報告了基因編輯的豬腎臟移植給腦死亡人類後的器官的表現，在為期一週的實驗中，這一對豬腎臟在人體類正常工作了7天，並提供了維持生命的腎功能。
2024年1月25日，Jayme Locke團隊再次取得進展，在Journal of Clinical Investigation期刊發表了題為：C5 inhibition with eculizumab prevents thrombotic microangiopathy in a case series of pig-to-human kidney xenotransplantation 的研究論文。
該研究表明，使用FDA批准的器官移植藥物（他克莫司，Tacrolimus）加另一種FDA批准的補體抑制劑（依庫珠單抗，Eculizumab），是豬腎臟的人體異種移植的最佳免疫抑制方案。這項研究有助於推進豬器官異種移植以解決全球器官移植短缺危機。
研究團隊表示，這項研究建立了豬腎臟的人體異種移植的理想免疫抑制方案，該方案能夠有效管理人體對移植的豬腎臟的初始免疫反應。
在這項最新研究中，Jayme Locke團隊探討了他們之前進行的三個在腦死亡患者中進行豬腎臟異種移植案例。
研究團隊在第一個案例中使用了標準的免疫抑制劑，但沒有使用補體抑制劑。移植的基因編輯豬腎臟在移植後第一天表現正常，但在第二天後開始出現排斥反應跡象。
在第二個和第三個案例中，研究團隊使用了標準的免疫抑制劑（他克莫司，Tacrolimus），還使用了補體抑制劑（依庫珠單抗，Eculizumab），依庫珠單抗是FDA批准的藥物，用於治療一種罕見的腎臟疾病——非典型溶血性尿毒症綜合徵（aHUS），這是一種以微血管病性溶血性貧血、急性腎損傷和血小板減少三聯徵為主要臨床特點的綜合徵。補體抑制劑可以防止免疫系統形成膜攻擊複合物（MAC）以突破細胞的防禦並最終導致器官衰竭。
當聯合使用補體抑制劑時，移植的豬腎沒有發生排斥反應，並能夠提供維持生命功能。Jayme Locke教授表示，膜攻擊複合物本質上就像一個小鑽頭一樣在細胞表面上安裝並鑽孔，進而導致細胞衰弱並死亡。足夠多的細胞死亡會導致組織死亡，足夠多的組織死亡會導致器官死亡。而補體抑制劑阻止了補體啟用產生的膜攻擊複合物導致的細胞死亡，就像在腎臟周圍建立了一個防護盾。
這幾項研究中使用的豬腎臟均來自Revivicor的基因工程豬，其經過10處基因編輯修飾，包括敲入6個人類基因——兩個人類補體抑制基因hDAF和hCD46、兩個人類抗凝血基因hTBM和hEPCR、兩個人類免疫調節基因hCD47和hHO1，以提高人體免疫系統對豬器官的接受度。還敲除了4個豬基因，包括GTKO、CMAH、B4GALNT2，以消除豬細胞中的α-半乳糖苷寡糖，防止排斥反應，敲低了豬生長激素受體基因GHR，防止豬的體型太大，控制其器官大小。
論文連結：
https://doi.org/10.1111/ajt.16930
https://jamanetwork.com/journals/jamasurgery/fullarticle/2808483
https://www.jci.org/articles/view/175996
