過繼性細胞療法（Adoptive Cell Therapy，ACT）在治療晚期血液惡性腫瘤方面的顯著療效。ACT是一種免疫療法形式，涉及體外擴增患者自身（或免疫相容的捐贈者的）免疫細胞，這些細胞經過基因工程處理後再注入患者體內。其中，嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法是ACT的一種形式，在治療難治性、複發性或難治性B細胞惡性腫瘤的患者中取得了高度的完全康復率，有時與其他療法結合使用。
這方面的令人矚目的成功導致了迄今為止有六種CAR T細胞療法獲得了美國食品藥品監督管理局的批准，同時還有許多有前途的類似策略的臨床試驗正在進行。然而，ACT的廣泛實施仍然面臨著一些挑戰，例如需要過繼大量的免疫細胞、治療的安全性和確保轉移細胞有效傳遞到感興趣的組織等問題。這些障礙限制了ACT在治療血液惡性方面的應用。為了解決這些問題，研究人員正在使用一系列基於生物材料的解決方案，以改善用於ACT的免疫細胞的生產、傳遞和效果。
2024年1月26日，斯坦福大學的Eric A. Appel和Abigail K. Grosskopf等人，總結了生物材料在ACT製造和傳遞中的應用，同時突出了目前和未來可能改善ACT臨床結果的基於材料的方法。該綜述以“Biomaterials to enhance adoptive cell therapy”為題，發表在Nature Reviews Bioengineering上。共同第一作者是斯坦福大學的Noah Eckman,Anahita Nejatfard和芝加哥大學的Romola Cavet。
【關鍵要點】
• 生物材料在生產、工程化和傳遞多種用於過繼性細胞療法（ACT）的免疫細胞型別方面具有重要應用。
• 三維支架、人工抗原呈遞細胞以及體內生產預計將提高ACT的可靠性和可擴充套件性，同時降低其成本和生產時間。
• 區域性傳遞和緩釋配方，包含刺激協同因子，降低了當前已批准的ACT相關風險。
• 利用生物材料實現的ACT的應用範圍可以擴充套件到非腫瘤領域，如自免疫性疾病和傳染性疾病。
圖1 | 生物材料與過繼性細胞療法的發展。
【ACT面臨的障礙】
1. 昂貴且複雜的製造過程：儘管過繼性細胞療法在治療血液惡性腫瘤方面取得了成功，但當前的ACT正規化面臨一系列臨床和工程問題。製造過程包括收集患者的免疫細胞，進行復雜的製造過程，包括純化、啟用、工程化（對於工程細胞的情況）、擴增到臨床劑量所需的數量、配方、質量控制以及注入患者體內。該製造過程通常需要3-5周，而患者的健康狀況在此期間通常會惡化。治療的複雜性導致了高昂的成本，限制了ACT的大規模應用。
2.安全性問題：大多數ACT在市場上存在嚴重的不良效應風險，特別是系統性炎症反應綜合症，如細胞因子釋放綜合症（CRS）。CRS的症狀包括持續發熱、低血壓、高鐵蛋白血癥和器官功能障礙。此外，CAR T細胞療法還可能導致免疫效應細胞相關的神經毒性綜合症（ICANS）等安全問題。這些安全問題使得患者面臨潛在的風險。
3.實體瘤中的療效受限：儘管CAR T細胞在治療B細胞惡性腫瘤方面取得了顯著成功，但在治療實體瘤方面面臨挑戰。實體瘤細胞上的多樣性抗原使得設計能夠有效靶向大多數瘤細胞的CAR變得困難。此外，固體瘤細胞的有限淋巴細胞浸潤也對ACT的療效構成了挑戰。免疫抑制的腫瘤微環境是有效免疫療法的主要障礙，因為腫瘤中存在大量的免疫抑制性細胞和蛋白質，導致淋巴細胞功能受損。這些挑戰需要開發技術來限制轉移細胞到特定的免疫環境，並保持其對腫瘤的反應性。
圖2 | 利用生物材料可以解決的過繼性細胞療法當前面臨的挑戰。
【生物材料在ACT中的應用】
1.生物材料在ACT製造中的作用：生物材料已經成為製造基於細胞的治療的重要工具。透過使用基於生物材料的細胞培養和轉導策略，可以提高ACT的可伸縮性、吞吐量、可靠性和靈活性。
2.生物材料的機械效能：生物材料的機械效能對其與免疫細胞的相互作用起著調節作用。材料的彈性模量、剪下模量等機械效能可以影響免疫細胞的遷移、表型和活動。生物材料的力學特性可以透過流變學技術進行測量，包括儲存模量（G′）、損失模量（G″）等。
3.結構層次和孔隙大小：生物材料具有結構層次，其聚合物網格大小和孔隙大小對其作為細胞支架的效能有重要影響。透過調控孔隙和網格大小，可以最佳化細胞在支架內的運動、營養物質的擴散以及廢物的排出。
4.生物材料在細胞培養和基因工程中的應用：生物材料可以用於改進細胞培養和遺傳工程，包括軟性水凝膠到剛性大孔支架的範圍。這些材料可以幫助細胞的收穫、轉導和擴增，同時提高治療效果。
5.抗原呈遞和細胞分化：生物材料可被修改以模擬抗原呈遞過程，最佳化免疫細胞的響應。此外，生物材料還可以用於引導幹細胞分化為T細胞或自然殺傷細胞，為再生醫學和免疫療法提供新的可能性。
6.奈米顆粒介導的轉導：奈米顆粒可用於轉導CAR T細胞，克服了與基於逆轉錄病毒的方法相關的挑戰，提高了轉導效率並降低了安全風險。
7.體內製造：將ACT的細胞製造過程移到體內，透過生物材料在治療部位共聚細胞、轉導劑和啟用訊號，可以加速和簡化治療過程。例如，透過植入基於海藻酸鹽的冰凍凝膠支架，可以在治療部位生成T細胞，促進T細胞的擴增和基因轉導。
圖3 | 生物材料在過繼性細胞療法制造中的用途。
【生物材料在ACT傳遞中的應用】
1.生物材料在ACT中的應用：對於在體內形成長效儲存庫的植入材料，材料的降解速率決定了修改的細胞釋放和/或定向到靶位點的速率。植入的生物材料必須能夠承受體內的壓縮力、互動動力學以及複雜多樣的環境。對於在體外生成用於ACT的細胞的生物材料，可以將與生成的細胞相互作用的生化訊號整合到生物材料中，以增強ACT的傳遞或功效。
2.生物材料在體內使用的性質：細胞負載的生物材料的物理和機械性質可以控制細胞進入體內的速率。材料的降解速率不僅決定轉移的T細胞（和/或其他載體）多快到達目標位點，還決定它們在宿主體內的停留時間。特定的流變性質被發現與材料儲存模組、屈服應力和零剪下粘度的增加相關，這些指標與物理和共價交聯水凝膠中的在體持久時間增加有關。
3.化學性質對材料降解的影響：交聯的化學性質也影響材料的降解，例如，藻酸凝膠依賴於鈣或其他二價陽離子的新增來引發交聯。某些生物材料，如膠原，具有較低的免疫原性，但在暴露於溼氣後會失去機械強度和結構穩定性。不同的合成材料，如聚乙二醇（PEG），對清除具有抗蛋白酶作用，具有緩慢水解動力學等優勢。
4.轉移細胞、材料成分和相關生物分子的藥代動力學：藥代動力學對於瞭解CAR T細胞ACT的效果至關重要，包括細胞輸注的幾個階段，如細胞數量的初始下降、大約2周的種群擴張期以及隨後CAR T細胞數量的急劇下降。
5.生化訊號的應用：透過生化訊號（如細胞因子、抗體等）來解決ACT的主要挑戰，包括生成足夠數量的自體工程細胞、在體內實現這些細胞的長期功能穩定性以及使其滲透到免疫抑制的腫瘤微環境中。生化訊號，特別是細胞因子和免疫訊號分子的共輸送，被用來提高T細胞的增殖和活性。
6.目前的方法：針對ACT的傳遞，目前正在開發各種可植入、可注射和仿生的生物材料。植入材料（implantable scaffolds）、可注射的水凝膠（injectable hydrogels）、奈米材料（nanomaterials）和仿生生物材料等多種技術為ACT提供了各自的優勢和挑戰。
圖4 | 生物材料在傳遞免疫細胞治療中的應用。
【總結展望】
透過使用生物材料，可以設計新的治療方法，以降低不良效應，提供對ACT製造和傳遞過程中細胞表型的精確控制，並與現有的免疫療法協同作用。臨床上使用的許多ACT都會導致細胞因子釋放引起的嚴重不良效應，如細胞因子釋放綜合症（CRS）和腦部神經毒性（ICANS）。生物材料的潛在解決方案包括控制細胞從材料儲庫中進入體內的速率，從而減緩T細胞在血液中數量迅速增加的現象，並調節細胞藥代動力學以減輕細胞因子反應。在設計有效的ACT時，OTOT毒性是一個常見的障礙。生物材料可以透過有效引導轉移的細胞到達目標位置，減少細胞暴露於其他身體組織，從而預防或減輕OTOT毒性。
生物材料的解決方案可能特別適用於治療在受限或免疫特權體位的固體腫瘤，如大腦或眼睛。透過區域性注射ACT取得的臨床試驗取得了有望的結果，表明使用緩慢釋放的儲庫可以精確控制轉移的T細胞的生物分佈，從而提高在受限區域的腫瘤細胞清除效果。傳遞的T細胞的表型是有效ACT的重要決定因素。生物材料可以作為模組化平臺，協助共遞送其他治療分子，如IL-15或IL-7，以豐富轉移的T細胞群體，並透過聯合制造或共遞送細胞和治療劑，使轉移的細胞高度暴露於感興趣的治療劑。
儘管生物材料策略顯示出增強ACT潛力的希望，但仍存在一些重要挑戰，包括安全性、可擴充套件性和監管批准。目前，生物材料用於ACT的評估僅在臨床前研究中進行，因此需要解決可擴充套件和安全的材料方案才能在臨床上應用。此外，新的材料和治療模式的整合可能需要額外的監管要求，以確保其安全性和優越性。考慮到生物材料技術的發展，未來可能會出現更多具有現成能力的ACT。
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https://doi.org/10.1038/s44222-023-00148-z
來源：BioMed科技
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