自身免疫病指的是免疫系統攻擊我們自己的組織而引發的疾病，如類風溼性、多發性硬化、硬皮病等。在所有自身免疫病病例中，女性患者約佔80%。然而，如何解釋這種性別差異，一直困擾著科學家和醫學工作人員。
在一項新發表於《細胞》雜誌的研究中，研究人員為這種差異給出了一個新的解釋：他們追溯到了區分雌性與雄性哺乳動物的最基本特徵，認為這種差異與女性多出來的一條X染色體有關。
沉默的第二條X
在整個哺乳動物王國中，每個雌性細胞中都存在兩條X染色體（XX）；而男雄性細胞中只有一條X染色體，以及一條短得多的Y染色體（XY）。粗短的Y染色體只含有少量的活性基因，而X染色體則擁有大量活躍的蛋白質指定基因。
科學家認為，即使沒有Y染色體，生命也完全有可能完好存活。但對任何哺乳動物來說，無論是雄性還是雌性，如果沒有至少一個X染色體的複製，就無法存活。
然而，對每個雌性細胞來說，擁有兩條X染色體是有風險的，因為它會產生兩倍的由X染色體指定的蛋白質，而如此大量的蛋白質生產過剩將是致命的。
不過，大自然為此設計了一種聰明但複雜的應對方法，那就是“X染色體失活”。所謂X染色體失活，指的是在胚胎發生的早期，新生雌性哺乳動物的每個細胞都會獨立地做出關閉兩條X染色體中一條的活性的決定。透過這種方式，雌性細胞產生的X染色體指定蛋白質的數量，就會與雄性細胞中的相同。
自身抗體的目標
X染色體失活是由一種被稱為X染色體失活特異轉錄因子（XIST）的分子實現的。負責產生XIST的基因存在於所有的X染色體上，但是隻有當X染色體是成對出現時，XIST分子才會產生，並且只會由XX染色體對中的一條產生和利用。
XIST由RNA組成的，它是（lncRNA）的一種。lncRNA指的是不攜帶製造蛋白質指令的RNA分子。這些長鏈RNA纏繞在X染色體周圍，吸引數十種蛋白質與之形成絡合物，有效地封閉了裡面的基因。
大約在10年前，領導這項新研究的Howard Chang發現，大量與XIST相互作用的蛋白質，以及與這些蛋白質結合的其他蛋白質，再加上這些蛋白質上附著的DNA，會形成一種RNA-蛋白質-DNA絡合物，而這些絡合物會成為自身抗體的目標。
自身抗體是一些被“誤導”的免疫分子，它們會攻擊組織和器官，導致慢性炎症和自身免疫病。由於XIST通常只在XX細胞中表達，因此Chang推測，這些自身抗體對女性的影響可能比男性更大。
產生XIST的雄性
為了驗證這種推測，Chang與他的同事探索了XIST在雄性細胞中的情況。他們對小鼠進行了生物工程改造，讓其產生一種雖然不能抑制基因表達，但可以形成典型的RNA-蛋白質-DNA絡合物的XIST。
研究人員想知道，一隻被生物工程改造過的能產生XIST的雄性小鼠，是否比一隻從未產生XIST的正常雄性小鼠，更容易產生自身免疫？
透過注射一種已知會在小鼠身上誘發類似狼瘡的自身免疫症狀的刺激素，研究人員對比了這兩種情況。
他們發現，表達了XIST的雄性小鼠，比那些沒有表達XIST的雄性小鼠，具有更高的自身抗體水平，它們的免疫細胞也處於更高的戒備狀態，受到的組織損傷也更嚴重。
自身免疫篩查
在自身免疫發展的早期階段，自身抗體就會出現。研究人員對大約100名患有自身免疫病的患者的血液樣本進行了仔細的檢查，發現其中存在許多會對與XIST相關的RNA-蛋白質-DNA絡合物做出響應的自身抗體。這一發現或將有助於我們在自身免疫病出現症狀之前，就更好地對其進行預測。
#創作團隊：
編譯：糖獸
排版：雯雯
#參考來源：
https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/02/women-autoimmune.html
https://www.nature.com/articles/d41586-024-00267-6
#圖片來源：
封面圖&首圖：Emily Moskal via stanford.edu
