引言
研究人員一直在尋找治療的新方法，尤其是對於那些對現有治療方法沒有反應的癌症。在過去的幾十年裡，開發了利用免疫細胞，如T細胞，的個體化細胞療法來對抗癌症。其中最先進的治療方法之一是嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法。這種治療依賴於從癌症患者體內收集的T細胞，這些細胞被編輯以表達CAR蛋白，使T細胞能夠尋找並攻擊癌細胞。然後，這些被編輯的T細胞會重新輸送回患者體內。
儘管CAR-T細胞療法已經在治療多種血液，如淋巴瘤和多發性骨髓瘤，方面取得了成功，但研究人員仍然在努力研究這些細胞是否可以用來治療“實體”腫瘤，比如乳腺癌和肺癌。
2月7日發表於Nature的研究“Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies”，透過將在癌細胞中首次發現的突變引入到CAR T細胞中，展示了一種新的方法。這項研究顯示，攜帶特定突變的工程化CAR T細胞能夠消滅那些對當前CAR-T療法沒有反應的腫瘤。研究中引入的突變是一種異常蛋白CARD11-PIK3R3，這種帶有突變的CAR T細胞能夠深入腫瘤內部，並具有持久的殺癌活性。這項工作不僅開闢了未來更好的CAR-T療法的大門，而且也提供了一種新的思路，即從使健康T細胞變為更強韌的癌細胞的突變中尋找靈感。該研究標誌著利用癌症細胞的生存機制來增強免疫細胞對抗癌症能力的新紀元。
該研究的亮點在於成功地將癌細胞中發現的特定突變應用於增強嵌合抗原受體(CAR) T細胞的癌症治療效果。具體而言，研究團隊將71種在癌細胞中發現的突變引入到CAR T細胞中，並發現了一種特別的突變，即CARD11-PIK3R3，這種突變顯著提高了CAR T細胞的腫瘤滲透能力和長期的癌症殺傷活性。
創新的突變應用：透過將在癌細胞中發現的CARD11-PIK3R3突變引入CAR T細胞，研究提供了一種新的策略，即利用癌細胞的某些特性來增強免疫細胞對抗癌症的能力。
顯著的治療效果：帶有CARD11-PIK3R3突變的CAR T細胞在治療攜帶血液和實體腫瘤的小鼠時顯示出了令人印象深刻的效果，即使使用數量極少的這種增強過的T細胞也足以消滅腫瘤。
安全性的初步證明：儘管存在將免疫細胞超負荷啟用可能轉變為癌細胞的風險，但動物實驗資料並未引發任何安全性問題。此外，CARD11-PIK3R3突變似乎只在癌細胞附近時才增強編輯過的T細胞的活性，有助於減輕關於免疫細胞失控的擔憂。
臨床應用潛力：研究團隊已經共同創立了Moonlight Bio公司，目標是將這些經過編輯的細胞推向用於治療癌症的臨床試驗，預計在兩到三年內進入臨床試驗階段。
開闢新的研究方向：這項研究不僅為未來的CAR-T療法提供了新的策略，也為發現其他可能增強T細胞治療效果的癌症突變提供了靈感。
一個癌細胞（藍色）被一種經過工程改造的免疫細胞（紫色）鎖定，這種免疫細胞可以透過最初在癌細胞中發現的突變得到增強（Credit: Steve Gschmeissner/Science Photo Library）
該研究從癌細胞本身尋找靈感，利用癌細胞的突變來增強嵌合抗原受體(CAR) T細胞的效能。這一策略基於的核心觀念是，癌細胞透過一系列的突變獲得了在極端條件下生存和繁衍的能力，這些突變可能也能夠被用來增強CAR T細胞對抗癌症的能力。
突變篩選：研究團隊首先從癌細胞中鑑定出71種突變，並將這些突變引入到CAR T細胞中。這一步驟旨在廣泛探索可能增強CAR T細胞功能的癌細胞突變。
功能評估：引入突變後，研究人員對這些經過修改的CAR T細胞進行了一系列的功能測試，以評估這些突變對T細胞功能的影響。特別關注的是這些CAR T細胞的腫瘤滲透能力、持久的殺癌活性以及安全性。
特定突變的識別：透過上述測試，研究團隊識別出一種特別的突變，即CARD11-PIK3R3，這種突變顯著提高了CAR T細胞的效能。
小鼠模型的實驗驗證：研究人員將帶有CARD11-PIK3R3突變的CAR T細胞用於治療攜帶血液腫瘤和實體腫瘤的小鼠模型，觀察這些經過改造的T細胞對腫瘤的治療效果。
安全性評估：考慮到增強T細胞功能可能帶來的安全風險，特別是轉化為癌細胞的潛在風險，研究還重點關注了經過修改的CAR T細胞的安全性。
當然該研究仍有一些未回答的問題，需要進一步的研究來解決。
長期安全性：雖然初步的動物實驗顯示帶有CARD11-PIK3R3突變的CAR T細胞具有良好的安全性，但人體中長期使用這些細胞的安全性仍然是一個未知數。特別是這種突變是否可能在某些條件下促進T細胞的異常增殖或導致其他意外的免疫反應。
對不同癌症型別的普適性：雖然研究中的CAR T細胞在治療血液腫瘤和某些實體瘤模型中表現出了良好的效果，但它們對所有型別的癌症是否同樣有效仍需驗證。不同癌症型別的微環境和特性可能會影響治療效果。
最優突變組合的確定：研究中發現CARD11-PIK3R3突變顯著增強了CAR T細胞的功能，但是否存在其他突變或突變組合能夠提供更好的治療效果還需要進一步探索。
對實體瘤的治療挑戰：實體瘤的微環境複雜多變，對免疫細胞的滲透和持續活性提出了更高的要求。如何確保經過改造的CAR T細胞能夠有效滲透並在這些腫瘤微環境中保持活性，是一個重要的研究方向。
個體化治療策略的開發：每個癌症患者的病情和遺傳背景都有所不同，如何根據患者的具體情況定製化CAR T細胞療法，以獲得最佳治療效果，是未來研究需要考慮的問題。
成本和可獲得性問題：CAR T細胞療法的成本較高，如何使這種治療更加經濟、讓更多的患者能夠負擔和接受，也是一個重要的問題。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07018-7
Garcia J, Daniels J, Lee Y, Zhu I, Cheng K, Liu Q, Goodman D, Burnett C, Law C, Thienpont C, Alavi J, Azimi C, Montgomery G, Roybal KT, Choi J. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature. 2024 Feb 7. doi: 10.1038/s41586-024-07018-7. Epub ahead of print. PMID: 38326614.
責編|探索君
排版|探索君
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