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祝賀!浙江大學等合作最新Nature

2024-02-09 16:47:54

鈣敏感受體(CaSR)是一個家族C的G蛋白偶聯受體(GPCR),在調節全身鈣穩態中起核心作用。

2024年2月7日,斯坦福大學Georgios Skiniotis團隊(斯坦福大學Feng He、Cheng-Guo Wu、浙江大學高洋及哥本哈根大學Sabrina N. Rahman為該文章的共同第一作者)在Nature線上發表題為“Allosteric modulation and G-protein selectivity of the Ca2+-sensing receptor”的研究論文,該研究使用冷凍電鏡和功能分析來研究嵌入在脂質奈米盤中的人CaSR的啟用及其在存在和不存在擬鈣化藥物cinacalcet的情況下與功能性Gi和Gq蛋白的偶聯。高解析度結構顯示,Gi和Gq在活化的CaSR二聚體中驅動額外的構象變化,以穩定涉及關鍵蛋白-脂質相互作用的七跨膜結構域(7TM)的更廣泛的不對稱介面。

受體的選擇性Gi和Gq偶聯是透過細胞內環2和C端的大量重排實現的,它們對兩種G蛋白亞型的結合有不同的貢獻,導致不同的CaSR-G蛋白介面。這些結構還揭示了天然多胺靶向CaSR上的多個位點,透過壓縮兩個原體之間帶負電荷的區域來增強受體的啟用。此外,該研究發現氨基酸l-色氨酸是一種眾所周知的CaSR細胞外結構域的配體,它佔據了G蛋白偶聯原聚體的7TM束,與cinacalcet和其他變構調節劑位於同一位置。總之,這些結果為CaSR對G蛋白的啟用和選擇性,以及內源性和外源性配體對其變構調節提供了一個框架。

迴圈Ca2+水平的嚴格調節是人體生理的一個重要組成部分,它在很大程度上依賴於CaSR。該受體檢測血清鈣的升高並激活G蛋白訊號,以限制甲狀旁腺激素(PTH)的分泌並促進腎鈣排洩。人類CaSR中數百種自然發生的突變導致各種疾病,包括家族性低鈣血癥/高鈣血癥1型、嚴重新生兒甲狀旁腺功能亢進、常染色體顯性低鈣血癥1型(ADH1)和5型巴特綜合徵。在影響全球近10%人口的慢性腎臟疾病患者中觀察到CaSR的表達和啟用降低。

CaSR屬於C家族GPCR,該家族還包括調節神經傳遞的γ-氨基丁酸B (GABAB)和代謝性穀氨酸(mGlu)受體(mGlu1-mGlu8)。家族CGPCR的功能是專性同源或異源二聚體,內源性配體參與遠離膜平面的細胞外結構域(ECD),通常包括一個配體結合的Venus flytrap結構域(VFT),在大多數情況下,透過一個富含半胱氨酸的結構域(CRD)連線到特徵7TM束。這個家族的成員表現出明顯的G蛋白偶聯選擇性。

mGlu1和mGlu5啟用包括Gq/11在內的多種G蛋白,而其他mGlu受體優先啟用Gi/o。另一方面,CaSR主要啟用Gq/11和Gi/o亞型。早期對洗滌劑溶解mGlu2、mGlu4和GABAB的結構研究表明,C家族GPCR採用一種獨特的機制與Gi偶聯,涉及細胞內環的重組,而不開啟7TM束。然而,目前尚不清楚這種機制是否適用於其他G蛋白亞型,以及C家族受體如何實現G蛋白的選擇性。

脂質奈米圓盤中活性態CaSR和CaSR -G蛋白複合物的冷凍電鏡結構(圖源自Nature)

CaSR的一個顯著特徵是它與多種天然配體結合,包括多價陽離子(如Ca2+)、陰離子(如磷酸、l -氨基酸、多肽和多胺)。這些配體在不同生理條件下相對濃度的變化可以促進或抑制受體的啟用,因此CaSR似乎是一個微調的訊號平臺,整合各種化學輸入來引發其生理作用。CaSR是由合成的陽性和陰性變構調節劑(PAM和NAMs)靶向治療的,它們分別增強受體的啟用或失活。例如,cinacalcet是FDA批准的靶向CaSR的PAM藥物,用於治療繼發性甲狀旁腺功能亢進和甲狀旁腺癌。雖然已經報道了人類CaSR與不同配體(包括Ca2+, l -色氨酸(Trp)和PAM或NAMs)結合的冷凍電鏡結構,但其他配體(如多胺)的結合模式尚未表徵。

該研究試圖建立CaSR啟用和G蛋白亞型偶聯的豐富機制框架。在脂質奈米盤中重構的人類CaSR的冷凍電鏡快照,以及功能資料的補充,揭示了CaSR如何利用由脂質和精胺分子穩定的不對稱介面啟用一個原聚體中的G蛋白;Gi和Gq如何參與採用不同構象的相同受體元件;7TM PAM細胞如何誘導側鏈重排促進G蛋白偶聯;天然氨基酸色氨酸可以在沒有外源PAMs的情況下與7TM束結合。

參考訊息:

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07055-2

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