引言
獲得性耐藥是治療的主要挑戰，也是癌症死亡的主要原因；然而，耐藥機制是多種多樣的，特異性靶向耐藥癌細胞的策略仍然是一個未滿足的臨床問題。
2024年1月30日，南開大學陳佺、胡剛、中國科學院動物研究所杜蕾共同通訊在Nature Cancer(IF 22.7)線上發表題為“Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance”的研究論文，該研究發現透過LGR4靶向啟用結直腸癌鐵死亡能夠克服獲得性耐藥。該研究建立了一個結直腸癌衍生的類器官生物庫，並透過重複低水平暴露化學藥物誘導獲得性耐藥。化療敏感性分析和轉錄組學分析研究顯示，化療耐藥的癌源類器官表現出LGR4的表達升高和Wnt訊號通路的啟用。
該研究還製備了一種單克隆抗體(LGR4-mAb)，它能有效抑制LGR4-Wnt訊號傳導，並發現LGR4-mAb能顯著致敏藥物誘導的鐵死亡。從機制上講，LGR4依賴性Wnt訊號透過轉錄上調鐵死亡的關鍵抑制劑SLC7A11，從而產生獲得性耐藥。該研究表明，LGR4-mAb與化療藥物聯合使用時，靶向Wnt訊號傳導增強了鐵死亡，顯示了對抗難治性和複發性癌症的潛在機會。
在過去的十年中，在對抗癌症方面取得了非凡的突破，包括新的診斷和治療策略。然而，癌症耐藥和復發仍然是治療失敗和癌症相關死亡的主要原因。某些型別的癌細胞，如癌症幹細胞(CSCs)或腫瘤啟動細胞，以及所謂的永續性細胞，具有間充質樣基因表達譜，獲得了耐藥性的所有特徵，使它們在癌症治療中處於獨特的地位。幾種訊號通路，包括Wnt通路，決定腫瘤的發生，維持CSC效能和促進化學抗性典型的Wnt訊號透過細胞表面受體(如LGR4/ LGR5)與可溶性配體(包括Wnt和R-spondin)結合而啟用，從而促進癌蛋白β-catenin的核積累。
在細胞核中，β-連環蛋白與TCF/LEF轉錄因子複合物轉錄啟用Wnt靶基因。特別是在結直腸癌(CRC)中，由於LGR4/LGR5及其可溶性配體的水平不同，Wnt -β-catenin通路的啟用水平在不同的CRC之間是不同的。此外，APC和CTNNB1等基因的不同型別突變導致Wnt -β-catenin活性不同程度的變化。在許多癌症中，Wnt - β-連環蛋白活性與化療耐藥呈正相關。Wnt -β-catenin上調ABC轉運蛋白的表達，該轉運蛋白泵出有毒成分並促進CD44的表達，CD44被認為是CSCs的標記物和抗凋亡蛋白的調節因子。因此，靶向Wnt訊號和CSCs是克服耐藥性的一種有希望的策略；然而，在臨床環境中尚未實現專門克服耐藥性的治療方法。
LGR4-mAb對DR CRC類器官致敏示意圖（Credit: Nature Cancer）
鐵死亡是一種特殊的、受調控的壞死細胞死亡形式，其特徵是鐵依賴性脂質過氧化和膜破裂。磷脂過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)或胱氨酸/穀氨酸反轉運蛋白SLC7A11的失活會導致細胞谷胱甘肽(GSH)的耗竭，導致脂質過氧化和隨後的鐵死亡。幾種致瘤性訊號通路，如p53、KRAS和Hippo通路，已被發現調節鐵死亡。這些途徑可能改變SLC7A11和GPX4的表達或脂質代謝，從而調節鐵死亡的敏感性和耐藥性。因此，這些研究提高了利用鐵死亡易感性來對抗癌症的可能性。事實上，新出現的證據表明，包括索拉非尼和順鉑在內的幾種化療藥物已被發現可促進癌細胞的鐵死亡。將誘導鐵死亡的藥物如RSL3與化療藥物聯合使用可實現協同抗癌活性。這似乎是一個很有希望的根除腫瘤的途徑;然而，一個主要問題仍未解決，因為選擇性靶向鐵死亡途徑而不影響正常細胞生長尚未實現。
R-spondin 與LGR5的結合驅動隱窩腸上皮的自我更新。它還支援不斷擴大的小腸類器官，這些器官在結構、細胞型別組成和自我更新動態方面顯示出原始組織的所有特徵。體外實驗顯示，患者源性結直腸腫瘤類器官(PDOs)可以再現原始腫瘤的分子、遺傳和病理特徵，但對生態位因子的依賴性較弱或逐漸喪失。腫瘤類器官忠實地概括了臨床患者的反應，並預測了化療和放射敏感性。有證據表明LGR4也是一個真正的CSC標記物。由於LGR4-Wnt訊號的啟用和隨後對鐵死亡的抑制，PDOs獲得了耐藥性。該研究開發了一種選擇性靶向LGR4的單克隆抗體，以減輕Wnt訊號通路。該抗體和其他Wnt訊號調節劑使具有獲得性耐藥性的PDO中的鐵死亡敏感，從而提出了一種克服耐藥性的新策略。
原文連結
https://www.nature.com/articles/s43018-023-00715-8
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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