歌德說：只有運動才能消除各種疑慮。運動是身體與精神之間的潤滑劑，無論是散步舒緩心情，還是跑步釋放壓力，運動改善情緒是許多人的日常生活感受。事實上，運動可以預防焦慮和抑鬱的樸素觀點近年來已經得到了多項前瞻性佇列研究的支援。然而，除了運動影響外周組織器官進而透過“外周-中樞對話”調控腦功能之外，對於運動和情緒這兩大腦功能之間相互作用的神經機制依然知之甚少。
近日，南京大學生命科學學院、醫藥生物技術全國重點實驗室和腦科學研究院朱景寧教授團隊在Cell子刊Neuron上發表了題為：A role for the cerebellum in motor-triggered alleviation of anxiety 的研究論文。
該研究揭示了一條以小腦為中心的三元神經環路——下丘腦-小腦-杏仁核環路（hypothalamo-cerebello-amygdalar circuit）。該環路架起了溝通運動系統和情緒系統之間的橋樑，參與介導了運動對焦慮情緒的改善效應。
小腦是皮層下最大的運動結構，近年來愈來愈多的證據表明，除了感覺運動整合之外，小腦還參與了包括情緒和認知等在內的許多腦的高階功能，很可能構成機體軀體-非軀體反應整合（somatic-nonsomatic integration）機制的重要一環。然而，小腦與負責情緒調控的邊緣系統之間是否存在直接的神經環路聯絡一直未明。
朱景寧課題組首先與南京醫科大學附屬腦科醫院王菲教授合作，運用靜息態功能磁共振成像（fMRI）技術，在雙相情感障礙（bipolar disorder）患者中發現小腦與杏仁核間的功能連線強度與Hamilton焦慮量表評分呈負相關趨勢，提示了小腦與杏仁核之間可能存在相互作用並與焦慮相關。
隨後，研究團隊應用跨單突觸病毒順行和逆行追蹤結合顯微光學切片斷層成像技術（fMOST），證明了大鼠和小鼠中均存在從小腦核團（特別是系統發生上更加進化的齒狀核dentate nucleus，DN）到杏仁核（主要是中央外側杏仁核centrolateral amygdala，CeL）的直接神經投射（DN-CeL），提示該神經環路具有保守性。
自由活動大鼠頭戴式微型熒光顯微鏡在體成像結果表明，勻速rotarod跑步機運動可以顯著啟用CeL神經元，且其中大多數可被光刺激投射至CeL的DN神經元所啟用，提示DN-CeL神經投射是運動依賴性的。值得注意的是，運用靜息態fMRI對大鼠小腦與主要焦慮調控相關腦區之間功能連線的研究表明，只有杏仁核與小腦之間的功能連線在運動後發生變化並增強。離體腦片膜片鉗結合光遺傳學操控實驗表明，小腦DN到杏仁核CeL的投射是單突觸的穀氨酸能神經投射，可直接興奮CeL中的PKCδ+神經元並能引起DN-CeL突觸傳遞效能的長時程增強（LTP）。光/化學遺傳學選擇性啟用DN-CeL投射可以顯著改善焦慮樣行為，而化學遺傳學抑制該神經環路則可消除運動對焦慮的改善效應。
研究團隊進一步探究了何種運動正規化能夠更有效地改善焦慮。他們之前的系列研究工作表明，下丘腦神經肽促食慾素（orexin）在介導挑戰性運動（challenging movement）（Neuron, 2011）和抗應激韌性（stress resilience）（Molecular Psychiatry, 2019）中發揮關鍵作用。
有趣的是，在這項新研究中，他們構建了orexin-Cre大鼠，並發現下丘腦穹窿周區（PFA）中具有直接支配小腦DN的orexin能神經元，且這些神經元與直接支配杏仁核的orexin能神經元分屬不同亞群，而挑戰性加速rotarod跑步機運動能夠選擇性募集那些直接支配小腦齒狀核（DN）的orexin能神經元，進一步興奮和驅動DN-CeL投射，從而對慢性不可預知溫和應激（CUMS）誘導的焦慮模型大鼠產生更強的抗焦慮效應。提示PFA-DN-CeL三元神經環路很可能像多檔位變速箱和發動機一樣工作，能夠在兩個強度水平上介導運動對焦慮的改善效應。
挑戰性運動可透過募集下丘腦-小腦orexin能神經環路，更強地啟用小腦-杏仁核神經環路，從而更有效地改善焦慮情緒
這項研究成果不僅有助於深入認識小腦的非運動功能，以及運動-情緒互作和機體軀體-非軀體反應整合的神經機制，而且有助於開發更為有效的運動處方（如高強度間歇訓練HIIT或劇烈間歇性生活方式體力活動VILPA），以及靶向小腦的侵入性和非侵入性干預策略，治療焦慮等情緒情感障礙提供新思路。
南京大學生命科學學院特聘研究員張瀟洋和博士研究生吳文霞、沈麗萍（現為江南大學附屬中心醫院神經外科助理研究員）、計妙錦（現為徐州醫科大學麻醉學院講師）為該論文的共同第一作者。南京大學生命科學學院朱景寧教授為論文通訊作者。
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.007
