新型末端C(sp3)–H硼化
氫原子轉移(HAT)工藝可以克服惰性C(sp3)–H鍵的強鍵解離能(BDE)，從而將原料烷烴轉化為增值精細化學品。然而，HAT試劑的高反應活性，加上各種C(sp3)-H鍵強度之間的微小差異，使得直鏈烷烴的位點選擇性轉化成為一個巨大的挑戰。
基於此，中山大學胡鵬教授課題組提出了一種光催化分子間自由基取樣方法，用於在具有小空間位阻的底物（包括無支鏈烷烴）中對末端C(sp3)-H鍵進行鐵催化硼基化。機理研究表明，該反應透過可逆的HAT過程進行，然後進行碳自由基的選擇性硼化。硼-亞碸絡合物可能有助於觀察到高末端區域選擇性。相關研究成果以題為“Terminal C(sp3)–H borylation through intermolecular radical sampling”發表在最新一期《Science》上。論文第一作者為Miao Wang。
【設計策略】
目前以選擇性方式直接改性惰性烷烴仍然是一個重大挑戰，只有少數使用貴金屬催化劑的開創性研究被報道。此外，C-H鍵對過渡金屬催化劑的反應性通常取決於相應的鍵酸度（圖1A），末端炔烴和芳環優先與烷烴片段反應，導致C（sp3)–H鍵功能化。相比之下，C-H鍵的均裂活性主要取決於鍵解離能(BDE)，其中C(sp3)-H鍵顯示出最低水平的BDE（圖1A），此外C(sp3)–H鍵之間BDE值的微小差異（圖1B）是選擇性差的另一個原因。
作者考慮了兩種通用途徑（圖1C）來解決使用正己烷作為模型分子的區域選擇性挑戰。第一條途徑涉及區域選擇性HAT，然後進行功能化（圖1C，上方途徑）。然而，由於前面提到的困難，該方法迄今為止僅實現了中等的末端選擇性。第二條途徑從非選擇性HAT步驟開始，導致初級和次級自由基的形成，然後是自由基取樣程式以實現末端功能化產物的形成。未反應的次級自由基透過反向HAT反應恢復為底物分子（圖1C，下部路徑）。
作者篩選研究得出了最佳化的標準條件，即在 MeCN/ 丙酮（1:1）混合液中使用 FeCl3（10 摩爾%）、四乙基氯化銨（TEACl）（50 摩爾%）和 DMSO（1.4 等量），以 B2cat2 作為限制試劑。透過選擇正己烷作為模型底物來測試不同亞碸在標準條件下的效能（圖1D）。作者應用上述策略成功實現無支鏈烷烴和具有不同空間位阻的底物的末端C(sp3)–H硼化。該反應由光誘導鐵催化促進，涉及氯自由基輔助的可逆HAT過程，然後在末端位置選擇性硼基化初級自由基中間體。觀察到的區域選擇性可能是由原位形成的硼亞碸物種調節的。
圖 1. 透過 HAT 實現無支鏈烷烴中 C(sp3)-H 鍵選擇性的挑戰
【底物篩選】
使用最佳化的反應條件（反應條件：FeCl3 (10 mol%)、TEACl (50 mol%)、亞碸（1.4 當量）、烷烴（5、10 或 20 當量）、B2(cat)2（0.2 mmol，1 當量）、MeCN/丙酮（1:1，4 ml），400 nm LED（20 W），12 小時，室溫隨後，新增1,8-二氨基萘(dan)、N-甲基亞氨基二乙酸(MIDA)或頻哪醇。），作者進行了相容性測試，發現直鏈底物以及具有不同空間位阻程度的底物都能成功反應（圖2）。
圖 2. 底物範圍
為了證明該策略在合成化學中的具體應用，作者將其應用於幾種複雜分子（圖 3）。lorzone衍生物、麥草畏衍生物和對羥基苯甲酸甲酯衍生物均被選擇性硼酸化。圖3A展示了藥物衍生物和複雜分子的後期C(sp3)–H硼化以及所得烷基硼化合物的衍生化。為了展示該方法的實用性，使用流動反應器測試了環己烷和正己烷的大規模反應（圖3B）。證明在反應過程中沒有發生涉及烷烴底物的顯著副反應。使用氣相色譜-質譜法 (GC-MS) 對粗反應混合物進行的分析進一步支援了這一結論。
圖 3. 應用
【機理研究】
作者進行了機理實驗以獲得更全面的見解。亞碸被認為充當反應的末端氧化劑。二苯亞碸的應用導致還原產物二苯硫醚(62)的產生，產率為83%，支援了上述假設（圖4A，左）。透過摻入化學計量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧基（TEMPO），由環己烷產生的碳自由基被63捕獲，收率為67%（圖4A，右），表明碳自由基的形成過程。1,6-二烯庚烷是一種典型的自由基受體，在標準條件下與化學計量的TEACl（1.5當量）反應期間用於捕獲氯自由基（圖4B）。所得到的含氯環狀產物(64)以58％的收率被分離，證實了氯自由基的產生。此外，低量子產率（0.0601）和光開/關實驗提供了證據表明自由基鏈機制對於該硼化反應來說不太可能。
為了研究對非支化底物的獨特選擇性，作者使用正己烷進行了一系列實驗。使用環己烷和環己烷-d12並行（圖4C）和混合模式（圖4D）進行動力學同位素效應(KIE)實驗，得到相同的結果KIE值為1。這些發現表明HAT步驟不是速率決定因素，此外，HAT過程是可逆的（圖4E）。圖4F,G結果表明BcatOH-Ph2S(=O)組合是反應中可逆HAT過程的有效氫原子供體。圖4H，J結果清楚地表明，在沒有特定選擇性控制的情況下，“遊離”氯自由基誘導的HAT過程，以及所得碳自由基的區域選擇性硼化。透過在改變的條件下進行的與正己烷、TEMPO和B2cat2的反應進一步證實了該結論（圖4J）。無論是否存在DMSO以及是否使用二苯基硫醚或二苯基亞碸，TEMPO捕獲的產物始終表現出特徵性的“遊離”氯自由基誘導的區域選擇性。
此外，結合各種亞碸物種的最佳化研究（圖1D），可以合理地斷言區域選擇性是在C-B鍵形成過程中建立的，並且亞碸和B2cat2的同時使用在實現非常好的區域選擇性方面發揮了關鍵作用。B2cat2與適當的亞碸而不是硫化物的複合物對於調節區域選擇性是必要的。
圖 4. 機理研究
作者進而提出了一種正己烷選擇性硼酸化的機理（圖5）。具體來說，由FeCl3形成的光活性[FeCl4]−絡合物被紫光激發，引發了釋放氯自由基的LMCT過程。該過程最終導致HAT與正己烷以非選擇性的方式產生碳自由基。與亞碸相互作用後，B2cat2分子形成絡合物(I)，隨後與烷基反應生成硼基化烷烴產物。這種激進取樣過程是根據空間位阻以區域選擇性方式進行的。當使用二苯亞碸時，空間不受阻礙的末端自由基優先被硼基化，而二級位置上的反應被完全抑制。由I形成的亞碸(II)穩定的硼自由基中間體分解為硫醚和苯並[d][1,3,2]二氧雜硼醇-2-醇自由基(BcatO·)，並且該自由基充當氧化劑，經歷了與Fe(II)進行單電子轉移，再生[FeCl4]−併產生BcatOH。未反應的仲烷基自由基與BcatOH-亞碸發生可逆HAT過程，再生烷烴。發生競爭反應，其中B2cat2在反應條件下被亞碸緩慢消耗，生成硫醚和BcatOBcat。
圖 5. 擬議機理
【總結】
本文透過FeCl3光催化實現了無支鏈烷烴和具有不同空間位阻的底物的區域選擇性末端C(sp3)–H硼基化。與傳統的金屬催化程式不同，該方法展示了在C(sp2)–H和C(sp)–H上選擇性官能化C(sp3)–H鍵的能力鍵，顯示出廣泛的官能團耐受性。該策略提供了一種簡單方便的方法，透過HAT實現區域選擇性C(sp3)–H鍵功能化，特別是對於具有小程度空間位阻的挑戰性底物。
來源：高分子科學前沿
宣告：僅代表作者個人觀點，作者水平有限，如有不科學之處，請在下方留言指正！
