引言
急性胰腺炎（AP）是最常見的胃腸道疾病之一。近170年前，膽汁酸（BAs）被提出是AP的一種原因，儘管其潛在機制仍然不清楚。2024年2月2日，首都醫科大學/北京大學/饒毅團隊（自振滔為第一作者）在Science Advances線上發表題為“Discoveries of GPR39 as an evolutionarily conserved receptor for bile acids and of its involvement in biliary acute pancreatitis”的研究論文，該研究報告了兩種G蛋白偶聯受體，GPR39和GHSR，介導了細胞對BAs的反應。該研究揭示了GPR39作為BAs的一個保守的受體，尤其是對3-O-磺酸化的草醯膽酸具有作用。
在培養的細胞系中，GPR39足以介導BAs誘導的Ca2+升高。在胰腺腺細胞中，GPR39介導了BAs誘導的Ca2+升高和壞死。此外，GPR39敲除小鼠中由BAs引起的AP顯著減少。該研究提供了體外和體內的證據，證明了GPR39在介導BAs訊號傳導中的必要性和充分性，突出了其在膽汁性AP發病機制中的作用，並將其作為膽汁性AP的一個有希望的治療靶點。
急性胰腺炎（AP）是胃腸道住院的前兩大原因之一，而膽結石是AP最常見的病因。偉大的法國生理學家克洛德·貝爾納（Claude Bernard）對狗進行的實驗首次暗示了膽汁可能導致胰腺炎。對患者的觀察支援了膽汁逆流入胰腺可能是AP的原因的觀點。在Opie的共同通道假說中，Vater乳頭處的膽結石阻塞了膽汁排出到十二指腸，導致膽汁逆流入胰腺引發AP。多年來對膽汁逆流假說的支援越來越多，它仍然是主導性的假說。目前認為AP是由胰腺腺細胞的損傷引起的，這是一群易受病理刺激的胰腺外分泌細胞，而膽汁性AP被認為是由膽汁酸（BAs）引起的。
膽汁酸是膽汁中的主要有機成分，是從肝臟中的膽固醇合成的兩性甾體。排入腸道後，初級膽汁酸由腸道微生物群進一步代謝為次級膽汁酸。由於它們的表面活性劑特性，腸道中的膽汁酸有助於脂溶性營養物質（如脂質和脂溶性維生素）的消化和吸收。然而，對膽汁酸僅透過其物理化學性質作為表面活性劑來包裹營養物質並促進其吸收的傳統觀點受到了挑戰。發現膽汁酸能夠啟用細胞膜上的核受體或G蛋白偶聯受體（GPCRs）後，膽汁酸被提出作為生物活性訊號或激素的觀點。特定的膽汁酸可能作為激素透過GPCRs和/或核受體調節多條代謝途徑。透過受體介導的膽汁酸訊號對疾病的治療具有重要意義，如糖尿病或非酒精性脂肪肝。
尋找TLCAS受體（Credit: Science Advances）
膽汁酸可以以Ca2+依賴的方式直接損傷胰腺腺細胞。牛磺膽酸3-硫酸酯（TLCAS）是從草醯膽酸（LCA）中衍生出的一種天然的3-O-磺酸化和醯化的次級膽汁酸，它於1967年首次透過薄層色譜法被發現。在腺泡細胞中，TLCAS可以引起細胞質Ca2+升高，澱粉酶的分泌，負電位的膜電位去極化，酶原的啟用，線粒體功能失調，細胞損傷和死亡。TLCAS在低濃度時觸發孤立的腺泡中的Ca2+升高，而在較高水平時誘導持續的Ca2+轉換，這被認為涉及AP的發病機制。TLCAS在AP發病機制中的作用強調了在胰腺腺泡細胞中找到其受體的重要性。
GPCRs是參與細胞通訊的跨膜受體家族中最大的家族。GPCRs是最受歡迎的藥物靶標，約有130個GPCRs是美國食品和藥物管理局批准的藥物的靶標，約有300多種其他藥物目前正在臨床試驗中。仍然有100多種GPCRs沒有配體。這些“孤兒”GPCRs廣泛分佈在人體內，佔所有非感覺GPCRs的約17%。識別GPCRs的配體對於理解生理學、揭示病理學和發現藥物至關重要。GPR39是Gαq耦合的GPCRs家族中的一員，屬於生長激素釋放素受體亞家族。GPR39在胃腸道、肝臟和胰腺中高表達，參與調節胃腸道蠕動、膽固醇代謝、上皮完整性和新血管生成。據報道，GPR39被鋅（Zn2+）啟用，儘管尚不清楚是否還有其他內源性配體可以啟用GPR39。
LCA衍生物增強了Zn2+對GPR39的啟用（Credit: Science Advances）
該研究表明，GPR39是膽汁酸的受體，特別是對3-O-磺酸化草醯膽酸，而GPR39是胰腺腺泡細胞中TLCAS的膜受體。在小鼠中敲除編碼GPR39的基因減輕了膽汁酸誘導的AP中的胰腺損傷。魚類中的GPR39同源基因及其哺乳動物同源基因GHSR對膽汁酸具有反應性，但不對Zn2+具有反應性，這表明GPR39在進化中首先對膽汁酸產生反應，然後其哺乳動物版本也對Zn2+產生反應。因此，該研究找到了膽汁酸的受體，建立了GPR39的重要作用，並提出了一個潛在的治療膽汁性AP的靶點。
原文連結
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj0146
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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