撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）， 是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定型別的分子從血流進入大腦神經元和其他周圍細胞。
血腦屏障的存在，對於阻止有害物質由血液進入大腦具有重要意義，但這也同時阻止了絕大部分小分子和大分子藥物 （例如多肽，蛋白質和核酸） 的轉移，嚴重限制了中樞神經系統疾病 （例如神經退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風等） 的治療 。
儘管該領域近年來取得了一些進展，但我們仍然迫切需要能夠跨越血腦屏障、透過全身給藥改善基於生物大分子的療法向中樞神經系統（CNS）遞送的技術。
2024年11月25日，西奈山伊坎醫學院董一洲教授團隊在Nature Biotechnology期刊發表了題為：Intravenous administration of blood–brain barrier-crossing conjugates facilitate biomacromolecule transport into central nervous system 的研究論文。
該研究開發了一種γ-分泌酶介導跨血腦屏障偶聯（BCC）系統，能夠跨越血腦屏障，透過靜脈注射將生物大分子（例如寡核苷酸）安全有效遞送到中樞神經系統（CNS），對小鼠模型、人類腦組織進行基因沉默，從而為漸凍症、等 一系列神經和精神疾 病的治療提供了新的可能性。
論文通訊作者董一洲教授表示，血腦屏障是一種基本的防禦機制，但它也給向大腦遞送藥物帶來了重大挑戰。而我們開發的BCC平臺打破了這一屏障，允許生物大分子 （包括寡核苷酸） 安全有效地到達中樞神經系統。
血腦屏障（BBB）是防止有害物質進入大腦的天然保護屏障。然而， 它的存在也阻礙了救命藥物的遞送，給漸凍症（ALS）、阿爾茨海默病（AD） 以及許多其他中樞神經系統（CNS）疾病的治療帶來了重大挑戰 。
根據能夠跨越血腦屏障的小分子配體的結構和功能，研究團隊設計併合成了四類跨越血腦屏障偶聯物（BBB-crossing conjugate，BCC），包括肉桂酸衍生物、色胺衍生物、MK-0752衍生物和SR-57227衍生物 。
其中，MK-0752是一種γ-分泌酶抑制劑，可有效跨越血腦屏障，減少Aβ蛋白的生成，此前的 在臨床試驗顯示，其總體上顯示出可接受的安全性，大多數參與者對治療的耐受性良好 。
進一步篩選顯示，基於MK-0752的化合物BBC10，在小鼠大腦中顯示出最高水平的滲透性和積累，因此，研究團隊選擇BBC10進行了進一步研究。
利用γ-分泌酶介導的轉胞吞作用（transcytosis） ，BCC10透過結合 γ-分泌酶實現跨越血腦屏障。 只需透過簡單的靜脈注射，就能將生物大分子（例如寡核苷酸、蛋白質）直接遞送到大腦 。
為了驗證BCC系統的效果，研究團隊在漸凍症（ALS）小鼠模型中進行了實驗，將BCC10與靶向漸凍症致病基因SOD1的（ASO）偶聯，透過靜脈注射遞送，顯著降低了小鼠模型大腦中SOD1基因表達的蛋白水平。
與之類似，將BCC10與靶向編碼MAPT基因的反義寡核苷酸（ASO）偶聯，同樣大大降低了其表達的tau蛋白水平，而tau蛋白是治療阿爾茨海默病及其他痴呆症的重要靶點 。
BCC10被證明在將這些反義寡核苷酸遞送到大腦方面非常有效，在不同的小鼠模型中提高了沉默有害基因的能力。研究團隊還進一步證實，BBC10同樣可以將反義寡核苷酸高效遞送到切除的人類大腦組織中，靶向降低lncRNA-MALAT1的表達。
該研究還顯示， 基於BCC系統的治療在小鼠身上有很好的耐受性，在測試劑量下對主要器官造成的損傷很少或沒有。
研究團隊表示，該研究開發的BCC平臺有望解決大腦研究中最大的障礙之一——讓治療性大分子安全有效地透過血腦屏障。這項研究進展有望推進一系列腦部疾病的治療。團隊接下來將在大動物模型中進行進一步測試，以驗證該平臺並開發其治療潛力。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02487-7
