撰文丨nagashi
編輯丨王多魚
排版丨水成文
新春佳節，吃喝玩樂成為日常，所謂“每逢佳節胖三斤”，不知你是否正在為如何甩掉過年期間增長的體重而發愁？如今，肥胖已然成為一種全球流行病，據統計，全世界有19億成年人超重、6億人肥胖，預計到2030年，全球51%的人口將患肥胖。更重要的是，肥胖還會進一步引發各種代謝疾病，例如（NASH）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病以及癌症。
肥胖與代謝密切有關。在現代社會，物質生活水平十分富足，油炸食品、甜品和奶茶等高熱量食物唾手可得，而肝臟中的肝細胞會將多餘的葡萄糖以糖原或脂肪的形式儲存起來。儘管這兩種能量儲存形式都很重要，但關於肝細胞選擇糖原合成或脂肪合成的分子機制仍不清楚。
2024年2月15日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊在Science期刊發表了題為：Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG 的研究論文。
該研究表明，在肝細胞中，葡萄糖被優先以糖原形式儲存，而不是脂肪。該研究顯示，一種糖原合成的中間代謝物——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），可以運輸到肝細胞的高爾基體，在那裡它與S1P蛋白酶結合，抑制S1P介導的膽固醇調節元件結合蛋白（SREBP）的切割，從而抑制脂肪合成，促進糖原合成。
糖原和脂肪是細胞用來儲存能量的兩種基本形式，兩者的一個主要區別在於分解時活性氧（ROS）的變化。糖原分解透過磷酸戊糖途徑促進NADPH的產生來增強ROS的清除，而脂肪需要氧化降解導致ROS的生成。
值得注意的是，ROS是導致代謝失調的一個潛在驅動因素，ROS升高有可能擾亂細胞的氧化還原平衡，損害蛋白質、DNA和RNA等生物大分子。更重要的是，已有研究證實，ROS在肥胖和衰過程中都會增加。因此，透過脂肪合成儲存葡萄糖可能構成潛在的風險，ROS水平的升高有助於脂肪變性，並進一步誘發非酒精性脂肪肝（NAFLD）。
因此，黃波團隊推測，為了避免ROS升高帶來的諸多危害，肝細胞可能優先使用糖原來儲存葡萄糖。在這項發表於Science的研究中，研究團隊首先假設糖原合成的優先順序是透過拮抗脂肪合成來實現的。
糖原合成可拮抗肝細胞中的脂肪生成
研究團隊發現，在原代肝細胞中，葡萄糖在脂肪生成前會優先流入糖原合成途徑，當糖原合成酶失活或敲低時，優先順序轉向了脂肪合成。這一現象證明了研究團隊此前的假設，也就是糖原合成和脂肪合成存在拮抗關係，並且前者的優先順序更高。
接下來，研究團隊透過免疫共沉澱、點選化學、液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）和藥物親和反應靶標穩定性分析，證明了糖原合成的關鍵中間代謝物——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），可以與一種名為S1P的蛋白酶直接結合。S1P可以切割高爾基體中的膽固醇調節元件結合蛋白（SREBP），產生其活性形式，後者進入細胞核並促進脂肪合成相關基因的表達。
UDPG透過結合S1P來阻斷SREBP的切割活化
這種結合並沒有改變S1P的mRNA的表達，但確實下調了其在肝細胞中的蛋白水平。透過分子對接、點突變分析和圓二色光譜分析，研究團隊進一步證明了S1P的Asn438位點是UDPG結合所必需的。兩者結合後，S1P的構象發生改變，導致S1P透過泛素蛋白酶體途徑降解。
簡而言之，這一過程可以總結為一條拮抗訊號通路：糖原合成→產生UDPG→促進S1P降解→阻止SREBP的切割活化→抑制脂肪合成。
糖原合成拮抗脂肪合成的訊號通路的模式圖
此外，研究團隊還發現，SLC35F5是介導UDPG進入高爾基體的轉運體，給高脂肪飲食（HFD）小鼠外源注射UDPG可導致脂肪合成基因的下調，預防因脂肪氧化分解導致的ROS升高，減輕肝臟脂肪變性的發生。與之相印證，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的原代肝細胞和組織中也觀察到一致的結果，強調了這些發現的轉化價值。
外源注射UDPG可減輕高脂飲食小鼠的肝脂肪變性
總而言之，這項發表於Science期刊研究表明，在肝臟細胞中，糖原合成的中間代謝物UDPG可以促進S1P蛋白酶的活性，阻止SREBP的切割活化，從而抑制脂肪酸的從頭合成。這種代謝調節的識別，可能也發生在其他糖原產生細胞中——例如產生肌糖原的肌肉細胞。
這一發現為肝細胞如何精確調節糖類和脂質的儲存提供了新見解。在臨床應用上，這種UDPG介導的脂肪合成調節可能為非酒精性脂肪肝等人類脂質代謝異常疾病的治療開闢新道路。
論文連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi3332
