越來越多的證據表明，T細胞衰老是一種不同於耗竭的功能失調狀態。衰老的T細胞高度表達特徵基因，如p16 、p21和p53等。
CD8+T細胞是機體主要的適應性免疫細胞，可幫助機體抵禦和病原體攻擊，隨著年齡的增長，CD8+T細胞的防禦功能逐漸下降。組織常駐記憶T細胞（TRM）是駐留在各種非淋巴組織（NLT）中T細胞的一個亞群，對病原體感染和惡性腫瘤也起到重要的免疫防禦功能。
然而，衰老如何影響NLTs中的TRM細胞，以及TRM細胞的改變是否會導致衰老的CD8+T細胞功能障礙，目前尚不清楚。
2024年11月26日，來自中國科學院上海營養與健康研究所的肖意傳等團隊在Nature Aging發表題為“Age-related decline inCD8+tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity”的文章。
該研究發現衰老會特異性損害NLTs中CD8+TRM細胞的生成，進而損害衰老CD8+T細胞的抗腫瘤活性。而靶向BFAR，一種在衰老CD8+T細胞中上調的E3連線酶，可透過恢復CD8+TRM亞群功能提高衰老CD8+T細胞的抗腫瘤活性。
為了探究衰老是否影響NLTs中免疫防禦TRM細胞的產生，研究人員進行了流式分析，發現老年小鼠肝臟和肺部的CD8+CD103+TRM細胞數量大幅減少。相比之下，老齡小鼠肝臟或肺部的CD4+和CD8+TCM（中央記憶T細胞）和效應記憶T細胞（TEM）細胞數量增加。這些資料表明，衰老特異性損害NLT中CD8+TRM細胞的生成。
為了確定衰老如何導致CD8+TRM細胞減少，研究人員基於 scRNA-seq 資料分析了腫瘤浸潤年輕和老年CD8+T 細胞之間以及 TRM和非 TRM細胞之間的差異表達基因。確定了E3泛素連線酶BFAR的高表達會抑制TRM細胞的產生。
此外，導致 DNA 損傷的幾種條件也導致CD8+T細胞BFAR表達顯著誘導，同時伴有Cdkn1a和Cdkn2a表達增加，以及 CD27 的丟失。因此，這些資料共同確定BFAR是衰老CD8+T細胞中高表達的基因。
為了驗證BFAR在腫瘤免疫過程中調節CD8+TRM細胞的功能，研究人員將BFAR -floxed的小鼠與CD8- cre小鼠雜交，生成了CD8+T細胞中特異性缺失BFAR的條件型KO小鼠。結果發現，BFAR 敲除可恢復 TRM細胞亞群，從而恢復CD8+T細胞的功能。
上述資料表明BFAR是一種很有前景的增強抗腫瘤免疫的治療靶點，研究人員隨後篩選BFAR抑制劑。經過一系列複雜的篩選，最後鑑定出53種候選化合物並進行了實驗評估。在這些候選化合物中，化合物2（稱為iBFAR2）與對照物相比，對CD8+T細胞的刺激效率最高。值得指出的是，iBFAR2 可以重新啟用CD8+T 細胞功能，並增強抗腫瘤免疫的功效。
總而言之，該研究發現衰老透過BFAR抑制CD8+TRM細胞的生成，從而損害衰老CD8+T細胞的抗腫瘤活性。用iBFAR2特異性靶向BFAR可恢復高細胞毒性CD8+TRM細胞的生成，從而恢復衰老CD8 + T細胞的抗腫瘤活性。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00746-5
