撰文 | Sure
細胞衰老是一種細胞永久停止分裂的狀態，並伴隨著一種稱為“衰老相關分泌表型” （senescence-associated secretory phenotype,SASP） 的現象，這種表型透過分泌大量的炎症因子和訊號分子，可能加重周圍組織的病理變化【1,2】。研究表明，清除衰老細胞對器官功能恢復和生物體生存具有顯著益處【3】。然而，急性肝衰竭（acute liver failure,ALF） 這種重大器官的損傷事件，除了伴隨著衰老細胞的產生和對肝臟再生能力的影響外，還可能引發多器官衰竭的系統性效應【4】。儘管細胞衰老可以透過區域性訊號 （旁分泌作用） 在同一器官內傳播，但尚不清楚衰老是否可以透過全身訊號 （內分泌作用） 從一個器官傳播到其他器官。
近日，來自英國格拉斯哥大學的Thomas G. Bird課題組在Nature Cell Biology上發表了論文Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ。在本研究中，作者利用ALF作為研究衰老的模型，發現衰老訊號確實可以在器官之間傳播，對多個遠端器官的功能造成損害，類似於多器官功能障礙的狀態，並揭示了背後的分子機制。
為了在肝臟組織中特異性模擬ALF引起的細胞衰老，研究人員使用條件性基因敲除小鼠模型，在小鼠中刪除了MDM2的p53結合結構域，並使用AAV8-TBG-Cre載體透過靜脈注射誘導肝細胞內的基因重組，構建出ΔMdm2Hep 小鼠模型。MDM2 是 p53 的主要負調控因子，其刪除會導致 p53 在細胞中的積累，從而觸發衰老相關的訊號通路。研究發現，ΔMdm2Hep 小鼠模型由於MDM2的失活引起肝臟中p53的顯著積累，並激活細胞衰老重要標誌物p21的表達，進而引發其他肝臟細胞衰老表型的出現。除了在肝臟中檢測到細胞衰老表型的出現，作者還在腎臟、大腦和肺中檢測到p21表達的上調和其他SASP表型，這表明肝臟的急性遺傳性衰老可透過系統性傳播機制誘導其他器官的衰老。在 ΔMdm2Hep 模型中，由 p53 引起的肝臟細胞衰老伴隨著輕微的肝損傷，這提示肝損傷可能在衰老傳播中發揮作用，但肝損傷不是遠端器官衰老的必要條件。作者發現透過調整 AAV8-TBG-Cre 的劑量來控制肝細胞衰老的程度可以協調向遠端器官的衰老傳播。
接下來，作者研究了ΔMdm2Hep 模型誘導的遠端器官衰老是否引發這些器官的功能障礙。研究發現，在 ΔMdm2Hep小鼠中，腎功能標誌物 （血漿 Cystatin C 和尿液氨基酸） 異常，表明肝臟衰老驅動了腎功能受損。同時，ΔMdm2Hep小鼠表現出認知能力下降和海馬伽馬波振盪異常，反映出肝臟衰老導致的腦功能損傷。重要的是，作者在急性肝病患者中發現，肝細胞衰老標誌物 （p21 和 γH2AX） 水平升高能預測患者的生存率和多器官功能障礙 （如腎衰竭和肝性腦病） 。這些結果表明，肝臟衰老不僅引發多器官功能障礙，其標誌物還可作為急性肝病早期預測和干預的重要指標。
明確了肝臟衰老可以引起其他器官的衰老和功能障礙後，作者想要進一步探究這背後的機制。他們首先透過scRNA-seq分析了ΔMdm2Hep小鼠和對照組小鼠的腎臟細胞表達差異，發現肝臟衰老主要影響腎臟的近端小管細胞，這些細胞表現出轉錄組的顯著變化，包括衰老相關通路的啟用和氨基酸轉運功能的減弱。而肝臟轉錄組顯示肝臟衰老透過分泌 SASP 因子（如 TGFβ 家族成員）將訊號傳遞到腎臟等器官，啟用 TGFβ 訊號通路，導致腎臟細胞衰老。使用 TGFβ 受體抑制劑可以顯著減少腎臟、腦和肺中的衰老標誌物，改善腎功能，如降低血漿 Cystatin C 和尿氨基酸丟失。
總的來說，肝臟衰老透過 TGFβ 訊號引發的系統性衰老是導致多器官功能障礙的重要機制。阻斷 TGFβ 訊號可以有效減輕衰老傳播的影響，為治療與衰老相關的疾病提供了新方向。
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01543-3
製版人：十一
參考文獻
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2. Coppé, J. P., Desprez, P. Y., Krtolica, A. & Campisi, J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression.Annu Rev. Pathol.5, 99–118 (2010).
3. Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan.Nature530, 184–189 (2016).
4. Bird, T. G. et al. TGFbeta inhibition restores a regenerative response in acute liver injury by suppressing paracrine senescence.Sci. Transl. Med.10, eaan1230 (2018).
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