南京大學梁勇課題組Nat. Commun.：多功能生物正交H₂S供體——悉尼硫酮

導讀

硫化氫（H₂S）作為一種內源性氣體訊號分子，廣泛參與調控心血管功能、抗炎、抗氧化和抗細胞凋亡等多種生理活動，在醫學領域的研究潛力備受關注。目前，生物體系中能夠可控且靶向釋放H₂S的供體還很缺乏。生物正交反應啟用的H₂S供體開發為解決這一難題提供了新思路。

正文

2022年，南京大學化學與化工學院梁勇教授課題組報道了一類生物正交反應啟用且具有熒光實時示蹤和線粒體靶向功能的H₂S供體（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202112734）。然而，這類供體化合物分子體積較大，水溶性差，且穩定性較低，限制了進一步的生物應用。近日，梁勇課題組又發展一類新型的生物正交反應啟用的H₂S供體——悉尼硫酮（sydnthione），該類化合物分子體積小，生物穩定性高，且具有很好的線粒體靶向性，透過與張力炔烴的“點選-釋放”反應可以實現線粒體靶向的H₂S可控釋放（圖1），為生物標記、藥物遞送等研究提供了新的解決方案，相關工作發表在近期的《Nature Communication》上（Nat. Commun.2024, 15, 10288）。

圖1 基於悉尼硫酮生物正交反應啟用的硫化氫供體

作者首先透過密度泛函理論（DFT）計算預測了悉尼硫酮與不同張力炔烴或烯烴的反應活性，發現悉尼硫酮可與張力炔烴DIBAC順利發生“點選-釋放”反應，生成環加成產物的同時釋放一分子H₂S前體COS。此外，理論計算還發現，悉尼硫酮-DIBAC反應與兩種經典的生物正交反應體系（四嗪-降冰片烯和四嗪-MOHO）相互正交。作者利用它們的相互正交性成功實現了細胞內硫化氫釋放的熒光示蹤，以及硫化氫和抗腫瘤藥物阿黴素（Dox）的選擇性或同步遞送（圖2）。作者還將該遞送系統應用於研究H₂S對阿黴素引起的心臟毒性的緩解作用中，當使用悉尼硫酮1b與DIBAC預處理H9c2細胞6 h後，反應釋放的H₂S可以極大地緩解Dox引起的心肌細胞毒性，在1b的濃度僅為0.8 μM時就能表現出良好的效果，可能與悉尼硫酮的線粒體靶向性相關。

圖2 悉尼硫酮-DIBAC與四嗪-降冰片烯或四嗪-MOHO的相互正交性

總結

總之，該研究開發了一種基於悉尼硫酮化合物的生物正交H2S供體系統，該系統具有可調的動力學、良好的生物相容性和線粒體靶向能力，為化學生物學研究和H₂S的生理活性及治療方法開發提供了重要的分子工具。