先天性心臟病（CHD） 是中國連續十年排名第一的出生缺陷，對患兒家庭和社會都帶來沉重負擔。儘管在早期診斷和手術治療已有極大進展，但CHD的發病機制仍未完全清楚，約55%的病例缺乏明確的遺傳解釋。深入研究CHD的分子機制，有助於理解疾病起源，推動早期干預和精準治療，最終改善患者的預後。
心臟內皮細胞約佔心臟細胞總數的三分之一。在胚胎髮育中，心臟內皮細胞透過內皮轉分化 （EMT） 調控心臟間隔和瓣膜的形成，維持心臟結構的完整性。心臟內皮細胞分化和功能受損，可能導致心臟間隔缺損等心臟結構性異常，心內皮發育失常可能引發嚴重的先天性心臟缺陷，但其發病機制尚未明確。
近日，復旦大學附屬婦產科醫院王紅豔教授課題組聯合醫學院附屬第九人民醫院沈鍵鋒教授，在Journal of Clinical Investigation上以Research Article形式發表了題為Elevated microRNA-187 causes cardiac endothelial dysplasia to promote congenital heart disease through inhibition of NIPBL的研究成果，揭示了心臟內皮細胞專一性高表達的miR-187在誘導先天性心臟病發生中的關鍵調控作用。
該研究透過比對結構異常心臟和正常心臟的RNA測序資料，繼而在因法洛氏四聯症 （TOF，CHD的一種嚴重型別） 流產的胎兒心臟組織中，發現miR-187顯著高表達，且其高表達只專一性發生於心臟內皮細胞，而非發生於心肌細胞。在內皮細胞中條件性高表達miR-187的胎鼠模型呈現與人類CHD相似的心臟缺陷。miR-187靶向抑制NIPBL基因， NIPBL負責招募凝聚素複合體，調控染色質的可及性。在內皮細胞中特異性高表達miR-187可顯著抑制NIPBL的功能，進而全面影響心臟內皮細胞基因的正常表達，導致心內皮細胞發育受損，最終引發嚴重的心臟發育障礙，表現為心臟間隔瓣膜缺損、心臟體積縮小等病理特徵。團隊進而在人類心臟類器官中驗證了這一機制的存在，並在體外發現，外源性表達miR-187同樣可導致心內皮細胞的發育異常；回補NIPBL基因可逆轉缺陷表型。儘管目前尚不清楚驅動體內miR-187升高的因素，但該研究明確了miRNAs可直接影響心臟發育。
該研究證明miR-187/NIPBL軸是心臟內皮細胞發育調控的核心因子，基於小鼠模型和人類心臟類器官的研究提示，在心臟發育的關鍵視窗期，即便是miRNA水平的擾動也可能引發嚴重的發育缺陷。這一發現為深入理解心內皮細胞的發育過程和miRNAs在器官發育中的調控機制奠定了基礎。
復旦大學附屬婦產科醫院博士後李超，復旦大學代謝與整合生物學研究院博士生譚梓崢為論文的共同第一作者；復旦大學附屬婦產科醫院教授及復旦大學代謝與整合生物學研究院PI王紅豔、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院沈鍵鋒教授為論文的通訊作者。
https://www.jci.org/articles/view/178355
製版人：十一
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