撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
免疫治療已在不同型別的中顯示出臨床療效和持久緩解，其策略包括免疫檢查點阻斷療法（ICB）和過繼T細胞療法（ACT）。 然而，在腫瘤微環境（TME）或慢性病毒感染期間，CD8 + T細胞通常會不可避免地走向耗竭。這種耗竭狀態導致T細胞功能障礙和較差的永續性，給有效的T細胞免疫治療帶來了重大挑戰。
因此，確定控制T細胞永續性的因素，同時限制其向耗竭分化，對於設計合理的策略以延長抗T細胞應答至關重要。
2024年12月5日，中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所李貴登團隊與美國Fred Hutchinson癌症中心的研究人員合作，在 Cell 子刊Cancer Cell上發表了題為：Mannose metabolism reshapes T cell differentiation to enhance anti-tumor immunity 的研究論文【1】。
該研究發現，甘露糖代謝重塑了T細胞分化，從而增強抗腫瘤免疫，揭示了細胞內在的甘露糖代謝是CD8 + T細胞命運的生理調節因子，將增殖/擴增與分化解偶聯，並強調了甘露糖調節在癌症免疫療法中的潛力。
細胞代謝狀態深刻影響著T細胞的分化、永續性和抗腫瘤療效。
在這項最新研究中，研究團隊透過對T細胞的單細胞代謝分析發現，甘露糖（mannose）代謝減少是T細胞功能障礙的一個突出特徵。在過繼性轉移的T細胞中，透過補充D-甘露糖的實驗增強/恢復甘露糖代謝可增強抗腫瘤活性，並在體外和體內均限制T細胞的耗竭分化。
從機制上來說，D-甘露糖處理誘導了細胞內代謝程式設計，並增加O-GlcNAc轉移酶（OGT）介導的β-catenin蛋白的O-GlcNAc糖基化修飾（O-GlcNAcylation），以保持Tcf7的表達和表觀遺傳乾性，從而促進T細胞中的幹細胞樣程式。
此外，透過補充D-甘露糖進行的體外擴增可產生具有乾性特徵的T細胞過繼療法，即使在廣泛長期擴增後，這些T細胞也顯示出增強的抗腫瘤療效。
這些發現揭示了細胞內在的甘露糖代謝是CD8 + T細胞命運的生理調節因子，將增殖/擴增與分化解偶聯，並強調了甘露糖調節在癌症免疫療法中的潛力。
2023年1月30日，中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所李貴登、張連軍團隊與四川大學華西第二醫院陳路團隊合作，在Nature Metabolism期刊發表了題為：Extracellular acidosis restricts one-carbon metabolism and preserves T cell stemness 的研究論文 【2】 。
該研究發現，長期胞外酸處理T細胞可抑制MYC-SLC7A5軸，阻礙T細胞內甲硫氨酸的攝入，進而重程式設計T細胞內的一碳代謝及表觀遺傳圖譜，促進線粒體代謝適應性，最終維持乾性T細胞狀態。
該研究發現長期的酸性微環境暴露能夠重程式設計T細胞內的甲硫氨酸代謝和表觀遺傳圖譜，從而維持了T細胞的乾性表型。該研究揭示了酸性微環境在T細胞抗腫瘤免疫反應中扮演的新角色，為進一步理解酸性腫瘤微環境與T細胞功能分化之間的聯絡提供了更深入的認識和思考。
論文連結：
1. https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00438-0
2. https://www.nature.com/articles/s42255-022-00730-6
