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上海交大章雪晴聯合新澤西理工學院許曉陽ACS Nano:基於mRNA介導的肝靶向抗體療法治療代謝性肝病

2024-12-13 12:27:46

導讀

近年來,代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis,MASH)在全球的發病率逐年攀升,其與肥胖和2型糖尿病密切相關,是代謝功能障礙相關脂肪性肝病(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD)的嚴重亞型之一。MASH的病理特徵包括肝細胞脂肪變性、慢性炎症和肝細胞損傷,可導致進行性肝纖維化乃至不可逆的肝硬化。然而,當前針對MASH及其併發纖維化的有效治療藥物選擇極為有限,亟需開發新型治療策略以有效控制病情或遏制疾病惡化程序。

正文

近日,藥學院章雪晴團隊聯合新澤西理工學院許曉陽團隊在ACS Nano上發表了題為“Prevent and reverse metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and hepatic fibrosis via mRNA-mediated liver-specific antibody therapy”的研究論文。該研究開發了一種基於mRNA的肝靶向抗體療法,透過靶向脂質奈米顆粒(LNP)遞送編碼治療性抗體的mRNA,成功實現了靶向肝病灶部位特定細胞的高效、持續抗體表達。這一療法創新性地結合了mRNA技術和抗體治療的優勢,為MASH及肝纖維化的治療開闢了新路徑。上海交通大學藥學院博士研究生張晨雙為該論文的第一作者,上海交通大學藥學院為第一和責任通訊單位。

在該專案中,研究人員利用對肝實質細胞具有高親和力的N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)基團作為靶頭模組,設計合成DMG-PEG-GalNAc並將其用於LNP的製備。研究表明,2.5% GalNAc修飾的AA3G LNP能夠顯著提升luciferase mRNA編碼的熒光素酶在肝臟中的表達,實現肝實質細胞的特異性遞送。與已上市的基於Dlin-MC3-DMA (MC3)和ALC-0315 的LNP相比,AA3G LNP表現出更優的核酸遞送能力,其在肝臟中介導的熒光素酶表達水平分別為ALC-0315 LNP的5.1倍和MC3 LNP的61.0倍。

IL11-scFv mRNA介導的肝靶向抗體療法治療MASH及肝纖維化的示意圖

研究人員利用上述開發的遞送載體負載編碼IL-11單鏈抗體的mRNA,得到mIL11-scFv@AA3G。經系統給藥後,該mRNA-LNP能夠特異性富集到MASH小鼠肝臟,介導IL11-scFv mRNA的翻譯和IL11 scFv蛋白的表達,透過中和肝臟病灶微環境中過表達的IL-11,阻斷肝實質細胞和肝星狀細胞(HSCs)中的病理性訊號通路。在HFHC飼料誘導的早期MASH小鼠模型中,系統注射mIL11-scFv@AA3G逆轉了MASH的組織學損傷併成功阻止了纖維化進展。與傳統的IL-11 scFv治療相比,這一療法表現出更長的肝臟抗體表達時間(~9天v.s. ~12 h)和增強的治療效率。此外,在伴有纖維化的MASH小鼠模型中,mIL11-scFv@AA3G能夠有效緩解肝臟脂肪變性、降低炎症反應、逆轉肝纖維化,並顯著改善肝功能。

該mRNA-LNP介導的肝靶向抗體療法不僅為MASH和肝纖維化患者提供了創新治療思路,其靶向LNP技術還可廣泛適用於其他RNA藥物的遞送平臺(如經FDA批准的MC3 LNP),在多種疾病的治療中展現出巨大的擴充套件潛力。

作者簡介

章雪晴團隊研究方向主要集中在新型生物醫用材料、藥物及核酸分子的輸送系統和RNA藥物的設計和研發,並應用於基因治療、細胞治療、組織再生和傳染病預防等領域。相關研究成果發表在Nature Communications,Science Advances,PNAS,Science Translational Medicine,ACS Nano,Advanced Materials,Advanced Functional Materials等著名學術期刊上。基於章雪晴博士的研究成果,共計有多項科研成果專利已經申請中、美和國際專利,其中2項專利已在美國獲得批准授權,13項已在中國、香港等地獲批。上述研究工作得到了國家重點研發計劃“生物安全關鍵技術研究”重點專項、國家生物藥技術創新中心核酸藥物“揭榜掛帥”重點專案、上海市“科技創新行動計劃”自然科學基金等支援。獲得了中組部“國家高層次引進人才”青年專案、上海市“明珠計劃”、江蘇省“雙創計劃”領軍人才專案支援。受邀擔任《藥學導論》編委、上海生物製品研究所技術顧問、上海市藥學會藥劑學專委會委員等。

文獻詳情:

Prevent and Reverse Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis and Hepatic Fibrosis via mRNA-Mediated Liver-Specific Antibody Therapy

Chenshuang Zhang,Yilong Teng,Xin Bai,Maoping Tang,William Stewart,Jake Jinkun Chen,Xiaoyang Xu*,Xue-Qing Zhang

ACS Nano2024

ttps://doi.org/10.1021/acsnano.4c13404

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