為了將複雜的三維結構簡化和視覺化，科學家發明了由綵帶、線條和箭頭組成的絲帶圖，這是當今最常用的蛋白質三維結構表示方法。那麼，它是怎麼被髮明的，它的出現在科學界又有什麼意義呢？
撰文 | 小閘蟹
Dont be afraid to go in new directions. Share, collaborate, and give away ideas and results freely.
不要害怕嘗試新的方向。自由地分享、合作、拿出想法和成果。
——Jane Richardson
1958年，英國生物學家John Cowdery Kendrew等人利用X射線衍射的方法，成功確定了抹香鯨的三級結構，並將研究結果發表在了Nature上。這是人類歷史上首個被X射線衍射技術解出高階結構的蛋白質。1962年， Kendrew和Max Perutz因解析血紅蛋白結構共享了諾貝爾化學獎，自此，結構生物學作為一門學科開始蓬勃發展。
與此同時，在大西洋彼岸的美國，一個名叫Jane Shelby的17歲少女剛剛因為裸眼觀測並計算出了蘇聯發射的人造衛星（Sputnik）的軌跡而獲得了西屋科學人才發現大賽（Westinghouse Science Talent Search）的第三名。該比賽始於1942年並延續至今，現由美國再生元公司冠名（比賽名稱是Regeneron Science Talent Search），旨在在高中生中發掘和培養科學人才。
圖1 Jane 的成績至今可查，參見網址：https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/science-talent-search-1958/
Jane的父親是一位電氣工程師，或許受到家庭影響，她從小學三年級的一次對美國紐約海登天文館的參觀開始，就對數學和航空航天產生了濃厚的興趣。她後來考入美國頂尖的文理學院斯沃斯莫爾學院（Swarthmore College），又在哈佛大學完成了碩士學習。畢業後，Jane當過一段時間的中學老師，隨後進入了麻省理工學院的一個實驗室擔任技術員，開始接觸結構生物學領域，並在那裡遇到了當時正在攻讀博士的David Richardson。
Jane和David在工作中感情升溫，兩人喜結連理，婚後也一直在為了相同的科研目標而努力。在反覆對Kendrew等人的例子進行逆向研究之後，兩人最終在1969年深入分析和展示了細胞色素C的結構——這也是人類歷史上第十個被解出結構的蛋白。（題外話：咱們說“愛情的結晶”是個比喻，人家是真有結晶。比不了，比不了。）
隨著越來越多的蛋白質結構被解出，結構生物學家們又面臨著一個新的問題，那就是如何精確地表達蛋白質的結構，尤其是在論文這種二維平面上展示蛋白質的三維結構。Kendrew等人發表第一個結構時，選擇製作了一個模型然後拍照。顯然，這樣既不嚴謹，也不方便。但當時的人們也並沒有更好的辦法。
時間來到了1980年前後，Jane依然在為這個問題而煩惱。有一次，她手中無意把玩著一根皮帶，捲起的皮帶就像連線起來的氨基酸骨架，這或許意味著三維蛋白質可以被更好地視覺化。她以此為基礎，經過一年的修修改改，發明了影響深遠的絲帶模型（Ribbon diagram，有時也被翻譯為“飄帶模型”等），並以The Anatomy and Taxonomy of Protein Structure為題撰寫論文，發表在1981年的Advances in Protein Chemistry年刊上。該文佔據了一百七十餘頁的篇幅，從此奠定了Jane Richardson在蛋白質“三渲二（透過計算機或人工渲染，三維空間結構渲染在二維的紙張、螢幕等載體上展示，以便讀者和觀眾閱讀、觀看和理解的技術）”領域的開山鼻祖地位。
Jane的工作一經推出，便在同行圈子內廣受好評。原因無他——實在是太好用了。絲帶模型清晰有效地將組成蛋白質的氨基酸骨架排列並展示出來。由於氨基酸骨架會自發地形成能量較低的α-螺旋、β-摺疊等結構，所以Jane創造性地用類似於裝飾綵帶的結構表示α-螺旋，用扁平的箭頭表示β-摺疊，以及用細線來表示連線上述兩種結構之間的迴路。
圖2 左圖為JC Kendrew的“模型拍照”；右圖為Jane Richardson的“絲帶模型”手稿。丨圖片來源：參考文獻[1]/Jane Richardson
這一模型的發明驚豔了整個圈子，但是很快同行們就發現，並不是每一個人都能畫出這麼優美而準確的圖。於是Jane又成了圈子內炙手可熱的“畫師太太”。大量同行寫信給她，問：“您能幫忙畫畫我的這個結構嗎？”
顯然，Jane一個人畫不完這麼多的結構，科學的發展也不可能寄託於科學家的美術天賦。於是Jane和David夫婦想到了用計算機生成。八九十年代正是計算機技術蓬勃發展的年代，然而大約十年後，他們才終於做出了能夠生成絲帶模型的演算法。在這個計算機程式完成後，Jane高興地說：“我終於不用再用手畫圖啦！”很難想象這十年來她經歷了什麼。
Jane的工作並沒有隨著放下畫筆而終止，她始終在結構生物學領域深耕，並不斷為這一模型新增新的特性，其中很多沿用至今，例如氫鍵和結合水的表示等。
不可否認的是，絲帶模型存在一定的侷限性，例如其為了精簡結構而只描述了氨基酸的骨架，而沒有體現出側鏈，因此無法顯示出蛋白質表面的通道、凹凸等和分子間相互作用有重要關係的結合位點。因此後人又在這一模型的基礎上發展出了球棍模型（Ball&Stick Diagram）、空間佔用模型（Space Filling Diagram）等經典模型，以供讀者理解。
圖3 三種常用模型的比較，左側為Jane Richardson發明的絲帶模型，重點體現蛋白質的氨基酸骨架和結構域等特徵；中間為球棍模型，較為準確地標明瞭每個原子的位置；右側為空間佔用模型，透過顯示每個原子的體積，能夠更直觀地呈現蛋白質分子中原子或原子團簇的實際空間分佈，展現了蛋白質分子表面的形態、通道和孔隙等結構特徵，有助於在藥物研發等領域尋找潛在的結合位點。丨圖片來源：Protein Data Bank
有人將圖3中的左圖稱為“Cartoon”圖，實際上，不同的模型系統的命名存在差異。如蛋白質結構資料庫（RCSB PDB）中，Cartoon和Ribbon均使用絲帶表示α-螺旋和β-摺疊，區別在於Cartoon的無定形區採用柱狀細線，同時使用箭頭標明瞭β-摺疊的方向；而Ribbon的無定形區採用和α-螺旋、β-摺疊相似的扁形絲帶，同時β-摺疊也沒有箭頭——這都是在Jane的最初版本之上做的改動。
圖4 左圖為PDB中的“Cartoon”；右圖為“Ribbon”（PDB：1FPU）。
其他地方的命名方式也存在不同。例如在PyMol軟體中，“Cartoon”圖類似於本文中提到的“Ribbon”和PDB的“Cartoon”，而“Ribbon”則是一種只展示主幹的展示方法，見圖5。
圖5 左圖為PyMol中的“Ribbon”，右圖為“Cartoon”（PDB：1FPU）。
無論如何，時至今日，絲帶模型仍然是最成功的蛋白質模型，也是最常在科研論文和科普讀物中看到的模型。以至於很多的老師都得反覆告誡學生：“這玩意兒就是個大概，你體內不是一群箭頭和螺旋。”筆者本人往期的作品中也多有此模型的應用，在此一併向Jane奶奶致謝。
圖6 Jane 的早期作圖，已經具備了當代“Ribbon”或者“Cartoon”的典型特徵。丨圖片來源：doi.org/10.1038/77912
Jane Richardson和愛人David一起，一直在為結構生物學的發展而努力，在蛋白質結構解析和結構視覺化方法方面做出了巨大貢獻。蛋白質資料庫（Protein Data Bank）的創立有他們一份功勞；2019年，他們慶祝了一起在杜克大學度過的50週年紀念日，杜克大學官方稱Jane為絲帶模型之母（Mother of Ribbon Diagrams）；新冠疫情期間，他們還對新冠病毒蛋白的結構解析有所貢獻。時至今日，他們依然在杜克大學有自己的課題組。
圖7 Jane Richardson丨圖片來源：duke.edu
Jane Richardson一生沒有獲得正式的博士學位，卻有三個學校授予的榮譽博士學位。她十分鼓勵年輕人的探索，並在一次採訪中表示：“有的時候想想，現在的年輕人看蛋白質的方式和我80年代的時候是一樣的。或許我發明了一個好方法，但肯定不是唯一的方法。一個蛋白質長什麼樣子取決於你想如何展示它。”
參考文獻
[1] KENDREW, J. C., BODO, G., DINTZIS, H. M., PARRISH, R. G., WYCKOFF, H., & PHILLIPS, D. C. (1958).A Three-Dimensional Model of the Myoglobin Molecule Obtained by X-Ray Analysis. Nature, 181(4610), 662–666.doi:10.1038/181662a0
[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0065323308605203?via%3Dihub
[3]https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/abstract/S0968-0004(13)00044-3
[4]https://www.nasonline.org/directory-entry/jane-s-richardson-yl4ata/
[5]https://nips.cc/virtual/2021/29587
[6]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8167287/
[7]https://exhibits.library.duke.edu/exhibits/show/2024sciencewomen/women/jrichardson
[8]https://www.biophysics.org/profiles/jane-richardson
[9]https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/science-talent-search-1958/
[10]https://www.biochem.duke.edu/people/richardson-lab
[11]https://stories.duke.edu/sciences-mother-of-ribbon-diagrams-celebrates-50-years-at-duke
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