在哺乳動物中，TET家族蛋白透過介導DNA上5-甲基胞嘧啶（5mC）的迭代氧化，將其轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），5-醛基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC），與DNMT家族蛋白一同在維持與調控基因組表觀遺傳資訊中發揮著重要作用。作為克隆性造血和血液中最為常見的突變基因之一，TET2功能的改變與血液系統疾病的發生密切相關。然而在人群中的TET2突變具有多樣性，攜帶TET2突變的個體在血液腫瘤發生率和臨床預後中也存在顯著的表型差異。這些不同突變對蛋白功能的影響以及它們在致病過程中的作用尚未得到系統研究。
2025年*月*日，復旦大學生物醫學研究院周丹、徐國良團隊在PNAS雜誌以Research article形式發表題為Neomorphic leukemia-derived mutations in the TET2 enzyme induce genome instability via a substrate shift from 5-methylcytosine to thymine的文章，首次報道了一類相關的TET2功能獲得性突變。這些突變不僅破壞了TET2蛋白經典的5mC氧化功能，更重要的是增強了其氧化胸腺嘧啶（T）到5-羥甲基尿嘧啶（5hmU）的能力。這項研究為TET2突變相關白血病的發生機制提供了全新的理論視角。
在這項工作中，研究人員透過TET2酶活機制預測和白血病病人突變情況的分析，經由生化反應檢測，發現一系列發生於5mC識別位點的突變可導致催化底物從5mC轉變到T。既往研究證明TET2蛋白缺失或5mC氧化能力喪失可導致血液分化異常，驅動血液腫瘤的發生，因此loss of function也常被認為是TET2突變的最主要後果。但本研究揭示了一類特殊的突變體，不僅使TET2喪失了對經典底物5mC的氧化能力，同時展現出對T氧化能力的顯著增強。這類突變體在細胞內表達時造成基因組上5hmU顯著升高，激發由糖苷酶SMUG1介導的鹼基切除修復途徑。
研究人員進一步構建了內源表達該類突變體的小鼠胚胎幹細胞。與TET2蛋白缺失的細胞相比，攜帶這些突變體的小鼠胚胎幹細胞基因組不僅累積了更多的5hmU，在長期體外培養傳代的過程中還會產生更多的突變事件，對基因組損傷響應通路的關鍵激酶ATR也表現出更強的依賴性。這些發現展示了疾病相關的TET2突變具有獲得非經典酶活功能的能力，從理論上為TET2突變導致基因組不穩定和白血病發生髮展提供了一種獨特的分子機制，併為攜帶相關突變體的病人提供了新穎的干預方案。
復旦大學生物醫學研究院的博士生靳廣博和榮少欽為這篇文章的共同第一作者，青年副研究員周丹和研究員徐國良為本文的共同通訊作者。中國科學院化學研究所的程靚研究員給與本研究大力支援。
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2418318122
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