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2位晚期患者，後線治療的生存新機遇
胃癌作為中國常見的惡性之一[1]，其死亡率雖在近年來因早篩、早診及綜合治療理念的推進而有所下降，但仍佔據全球癌症死亡率的第2位。胃癌治療策略的不斷探索與創新對於改善患者預後，提高胃癌的生存率至關重要。在此背景下，為推動我國胃癌診療的規範化建設，加強不同區域醫生間的經驗交流，並促進消化道腫瘤治療新理念的推廣，由中國老年學和老年醫學學會精心策劃的消化道腫瘤治療專家論壇，適時推出了“突破·胃來可期”—胃癌靶向治療全程管理治療理念最佳化專案。該專案旨在搭建一個專業的交流平臺，聚焦於胃癌治療領域的前沿進展，讓醫生們能夠分享真實的規範化診療經驗，為患者提供更精準、更有效的治療，共同為提升我國胃癌診療水平、改善患者預後貢獻。
本期“突破·胃來可期”將分享2例HER2陽性晚期胃癌患者的全程診療經過，期望為臨床診療實踐提供參考。第一個病例由南京鼓樓醫院提供，第二個病例由廈門大學附屬第一醫院提供。
病例介紹
病例1：南京鼓樓醫院
▶一、基本情況
患者男性，48歲。
病史回顧：2018年11月27日，患者行“下胃穿孔修補術+腹腔沖洗引流術”，3個月後外院體檢發現胃癌，2019年2月就診於我院，進一步診斷為“胃竇部潰瘍型中分化腺癌（cT3N+M0，III期）；胃穿孔修補術後狀態”。2019年2月27日，行“經腹腔鏡胃癌根治術”，術後診斷為“胃竇部潰瘍型中-低分化腺癌術後（pT3N3cM0，IIIB期，HER2 陽性，pMMR，PD-L1陰性）”
術後病理：1. 標本名稱：下半胃切除標本。2. 腫瘤所在位置：胃竇小彎側。3. 腫瘤數量：1個。4. 腫瘤大小：4*4*1cm。5. 肉眼分型： 潰瘍型。6. 組織學型別：腺癌。7. LAUREN分型：腸型。8. WHO分型：管狀腺癌ICD－O編碼。9. 組織學分化：2-3級 （中-低分化）。10. 浸潤深度：腫瘤穿透固有肌層達漿膜下結締組織，未侵及腹膜或鄰近結構。11. 切緣：—。12. 脈管是否侵犯：+。13. 神經是否侵犯：+。14. 淋巴結：查見9/26見轉移癌。15. 網膜組織：—。16. 周圍胃黏膜：輕度慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生。AJCC第8版病理分期：IIIB（T3，N3，cM0）。
免疫組化（IHC）：癌細胞表達HER2（2+），VEGFR2（+/-），E-cadherin（++），PD-L1（SP142，腫瘤-，間質1%+），pMMR，SALL4（+），AFP（-），P53（+++，90%），NY-ESO1（-），Ki67（約80%+），MUC2（-），MUC5AC（-），MUC6（-），CD10（-），CDX-2（+++）；原位雜交：EBER（-）。
FISH檢測：HER2擴增
輔助化療：2019年3月至2019年7月，患者行“奧沙利鉑+替吉奧”治療6週期，後口服替吉奧維持治療至2020年3月，期間複查未見明確復發轉移徵象。
復發轉移：2021年3月18日，患者複查腹部CT，顯示：腹膜後腹主動脈左側多發稍大淋巴結，較前增大
圖1. 基線影像學
▶二、治療經過
1. 一線治療：
治療方案：2021年3月25日，行腹膜後淋巴結免疫性放療；2021年3月至2021年8月，行“PD-1單抗+曲妥珠單抗+白紫”方案治療5週期。
最佳療效：2021年5月，腹主動脈左側多發稍大淋巴結，較前部分稍減小。療效評估：疾病穩定（SD）。
圖2. 一線治療2個月後，療效評估SD
復發轉移：2021年8月26日，胸腹部CT提示：左肺門、腹膜後腹多發腫大淋巴結，較前增大。
療效評估：疾病進展（PD）。
無進展生存期（PFS）1：5個月。
圖3. 一線治療5個月後，療效評估PD
2. 二線治療（外院）：
治療方案：2021年9月起，於外院行“奧沙利鉑+卡培他濱+PD-1單抗”治療8週期；後行“卡培他濱+PD-1單抗”維持治療1年。
最佳療效：部分緩解（PR）。
復發轉移：2023年9月，於外院複查提示肝臟新發轉移灶，療效評價：PD。
PFS 2：24個月。
3. 三線治療：
治療方案：2023年9月起，行“德曲妥珠單抗”治療。
最佳療效：治療期間，患者複查CT示：肝臟轉移灶及腹膜後淋巴結縮小。療效評估為：PR。
PFS3：12個月。
圖4. 三線治療2、6個月後，療效評估PR
病例2：廈門大學附屬第一醫院
▶一、基本情況
患者男性，71歲。
病史回顧：2022年3月，患者因“吞嚥不適”於就診外院，查胃鏡提示：賁門及胃底可見一3.0*4.0cm腫瘤。病理提示：中分化腺癌。IHC：EBER（-），HER2（2+），FISH陽性，PDL1（22C3）CPS 5。上腹部增強MR提示：胃惡性腫瘤伴肝內多發轉移，腹腔及腹膜後多發淋巴結轉移。
臨床診斷：胃中分化腺癌（cT3-4N2M1，IV期，HER2陽性），伴肝多發轉移、腹腔、腹膜後多發淋巴結轉移；高脂血症；慢性攜帶。
圖4. 基線影像學
▶二、治療經過
1. 一線治療：
治療方案：2022年5月7日至2022年10月11日，行“帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+奧沙利鉑+卡培他濱”方案治療6週期；2022年11月1日至2023年1月10日，行“帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+卡培他濱”維持治療3週期。
不良反應：周圍神經毒性2級（C1-C6）。
最佳療效：2022年7月9日，複查胸腹部CT顯示：胃底賁門佔位縮小、肝多發轉移縮小、肝胃間隙及腹膜後淋巴結較前縮小。療效評估：PR。
圖5. 一線治療2個月後，療效評估PR
復發轉移：2023年1月11日，複查胸腹部CT顯示：胃底賁門穩定，肝轉移進展，腹腔及腹膜後淋巴結略增大。2023年2月2日胃鏡：賁門中分化腺癌，PDL1（22C3）CPS 10，HER2（3+），pMMR。療效評估：PD。
PFS 1：9個月
圖6. 一線治療9個月後，療效評估PD
2. 二線治療：
治療方案：2023年2月2日，行“帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+白蛋白紫杉醇+呋喹替尼”；2023年2月23日至2023年3月20日，更換為“帕博利珠單抗+維迪西妥單抗”。
不良反應：手足綜合徵3級，口腔潰瘍2級，周圍神經毒性2級（C1）。
復發轉移：2023年3月22日，複查胸腹部CT顯示：胃底賁門略增厚，肝轉移進展，腹腔及腹膜後淋巴結穩定。療效評估：PD。
PFS 2：2個月
圖7. 二線治療2個月後，療效評估PD
3. 三線治療：
治療方案：2023年3月28日至2023年4月11日，行“帕博利珠單抗+雷莫西尤單抗+白蛋白紫杉醇”治療2週期。
不良反應：口腔潰瘍2級，周圍神經毒性2級，乏力3級（C1-C2）
復發轉移：2023年5月5日，複查胸腹部CT顯示：肝及肝胃間隙淋巴結轉移進展。療效評估：PD。
PFS3：0個月。
圖8. 三線治療2週期，療效評估PD
4. 四線治療：
治療方案：2023年5月8日開始，行“德曲妥珠單抗（300mg d1，Q3W）”治療。
不良反應：白細胞降低2級，血小板降低1級。
最佳療效：2023年7月5日，複查胸腹部CT顯示：胃底賁門增厚較前相仿、肝多發轉移較前縮小、減少、肝胃間隙淋巴結及腹膜後淋巴結較前明顯縮小、減少。療效評估：PR。
PFS 3：隨訪至今（2024年10月），患者療效維持PR，PFS>17個月。
圖9. 四線治療2個月後，療效評估PR
圖10. 四線治療14個月後，療效評估維持PR
總 結
2010年曲妥珠單抗的III期TOGA研究[2]，在一線治療中顯著延長了HER2陽性晚期胃癌患者的總生存期（OS）達13.8個月，宣告了胃癌靶向治療時代的到來。隨著曲妥珠單抗在臨床中的廣泛應用，耐藥問題不斷湧現，患者迫切需要更多的後線治療選擇。然而，近年來胃癌抗HER2治療藥物的進展，除了曲妥珠單抗之外，其他在HER2陽性乳腺癌治療中獲得成功的藥物在胃癌治療中均以失敗告終[3-5]。值得慶幸的是，靶向HER2的德曲妥珠單抗（又稱T-DXd，DS-8201）改變了這一局面。
本文分享了2例德曲妥珠單抗顯著延長患者後線治療生存期的真實世界病例。病例1患者為48歲男性，在抗HER2治療和免疫治療等嘗試後，最終在三線治療中透過德曲妥珠單抗實現了腫瘤縮小（PR），PFS達12個月。病例2患者為71歲男性，亦經過多次抗HER2治療和免疫治療，PFS1+2+3僅11個月餘，且多次出現3級以上不良事件（AE），四線的德曲妥珠單抗成為其治療轉折點。隨訪至今，患者療效維持PR，PFS已超17個月，治療期間僅出現1-2級AE，整體可管可控。
上述2例患者均經歷了從標準治療到後線探索的艱難旅程，最終在三、四線的治療中，得益於德曲妥珠單抗的介入，實現了病情的顯著控制與生存期的延長，體現了該藥物克服傳統抗HER2藥物耐藥具有顯著優勢。德曲妥珠單抗作為第三代ADC藥物，在結構設計上較前代藥進行了升級，可發揮更強效的抗腫瘤活性[6-8]。在關鍵的DESTINY-Gastric01研究[9]中，德曲妥珠單抗在≥3線治療的胃或胃食管交界處（GC/GEJ）腺癌患者的治療中實現了中位OS超1年（12.5個月）、客觀緩解率（ORR）達51.3%的優異成績，成為繼TOGA研究之後，第二個具有跨時代意義的研究。除了突破性療效之外，德曲妥珠單抗也兼具良好安全性，整體AE可管可控，上述2例患者均耐受良好，可穩定持續地獲益，生活質量也因此得到明顯提升。
目前，德曲妥珠單抗已於2024年8月13日在我國獲得了第3項新適應證，單藥適用於治療既往接受過兩種或兩種以上治療方案的區域性晚期或轉移性HER2陽性成人G/GEJ腺癌患者[10]。德曲妥珠單抗的問世，不僅填補了我國HER2陽性晚期胃癌後線治療的空白，更為臨床實踐提供了新的思路與武器，預示著胃癌治療領域正邁向更加精準、高效的新時代。未來，隨著更多研究的深入與臨床經驗的積累，我們相信，胃癌患者的預後將得到進一步改善，給更多患者帶來希望。
科室介紹
南京鼓樓醫院腫瘤中心：
南京鼓樓醫院腫瘤中心是國家區域醫療中心共建單位，首批國家臨床重點專科，江蘇省癌症區域醫療中心，江蘇省腫瘤新技術醫學中心。
學科擁有住院、日間、放療、熱療、微創治療、免疫治療、臨床試驗等單元，現有核定床位207張，轄胃癌、大腸癌、肺癌、頭頸部腫瘤、惡性黑色素瘤、膽胰癌、食管癌、婦瘤、乳腺癌、早期臨床試驗（軟組織肉瘤、肝癌）等10個亞專科、8個協作組。
學科現有博士研究生導師6名、碩士研究生導師14名，迄今培養博士生84人，碩士生234人，是江蘇省腫瘤高層次學歷人才培養最集中的臨床學科。現有科技部科技重大專項首席科學家2名；教育部青年長江學者1名；國務院特貼專家1名；江蘇省傑青3名；江蘇省有突出貢獻專家1名；“333工程”第二層次人才2名、第三層次2名；“六大人才高峰”5名；江蘇省醫學重點人才2名、青年醫學人才4名；中國醫師獎獲得者1名；中國腫瘤青年科學家1名。
學科累計獲得國家重點研發計劃重點專項、國家“重大新藥創制”科技重大專項、國家自然科學基金國際合作重大專案及重點專案等60項省部級以上課題，獲江蘇科學技術一等獎、教育部科技進步二等獎、中華醫學科技二等獎等40餘項科技獎勵，發表SCI論文300餘篇，多篇見刊於JNCI、JCI、Nature子刊等國際著名雜誌，獲32項國家發明專利授權，主編15部中英文專著。學科作為中國抗癌協會整合腫瘤學分會、及江蘇省抗癌協會整合腫瘤學專業委員會的主委單位，在學界擁有較高影響力與聲譽，極大提升了區域腫瘤規範化診療與疑難病種個體化診療的水平。
廈門大學附屬第一醫院腫瘤內科：
廈門大學附屬附屬第一醫院腫瘤科成立於1959年，1960年開設腫瘤科門診，60年代初開始應用陳嘉庚先生捐贈的一臺深部X光機進行放射治療。隨著廈門大學附屬第一醫院的發展，腫瘤內科於2001年正式成立，2006年經省衛生廳批准成立廈門市腫瘤中心，2012年成為廈門市腫瘤化療質量控制中心的掛靠單位，2018年被列為福建省臨床重點專科，2019年中國科技影響力排行全國第88名。
廈門大學附屬第一醫院腫瘤內科現有病床135張，日間化療病房25張病床。收治的病人主要來自全國各地，包括港澳臺地區，以及海外患者，年門診量達4萬多人，平均年住院病人近2萬人次，是閩西南地區規模最大、科教能力最強、輻射範圍最廣的一家腫瘤內科。
腫瘤內科主要進行腫瘤的科學研究、診斷、綜合治療、預防和教學工作，是國家級規範化多中心藥物臨床試驗及國家發改委批准設立的國家腫瘤基因檢測基地及十三五計劃中的重大科技專案。在肺癌、消化道腫瘤，乳腺癌，頭頸部腫瘤、婦瘤、骨及軟組織腫瘤，泌尿系統腫瘤，淋巴瘤以及癌症姑息治療、疼痛治療和研究方面具有較高水平。對其他少見惡性腫瘤也進行了深入的研究。
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參考答案：A、B、C
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