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突破耐藥性，HER3-DXd改善EGFR突變NSCLC患者的生存結局。
肺癌是當前全球第一大癌症，全球每年約有250萬新發病例和180萬人死亡，其中（NSCLC）約佔所有肺癌的80%-85% [1] 。隨著科學技術不斷發展，抗體偶聯藥物（ADC）因其獨特的作用機制引領NSCLC治療領域進入新時代。德曲妥珠單抗（DS-8201，T-DXd）在NSCLC治療領域率先獲批，但目前尚未有靶向HER3的藥物被批准用於臨床。近年來，HER3-DXd在NSCLC治療領域嶄露頭角，有望為EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者帶來新突破。值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀中山大學附屬第一醫院唐可京教授分享HER3-DXd的研發之路並解讀相關進展。
專家簡介
唐可京
中山大學附屬第一醫院
呼吸與危重症醫學科副主任、藥學部主任/黨總支部書記、感染性疾病科主任
醫學博士，主任醫師，博士生導師，博士後合作導師
中山一院肺癌MDT首席專家，Ⅲ期肺癌多學科聯合規範化診療中心、肺癌診療一體化中心、免疫治療不良反應MDT團隊負責人
美國範德堡 (Vanderbilt) 大學醫學中心訪問學者
美國德州大學西南醫學中心 (UTSW) Harold C. Simmons綜合癌症中心訪問科學家
中國醫師協會呼吸醫師分會 肺癌工作委員會委員
中國肺癌防治聯盟 免疫治療委員會常委
中國抗癌協會個案管理專業委員會 常務委員
中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專委會 常務委員
廣東省醫學會呼吸病學分會 副主任委員
廣東省醫學會臨床藥學分會 副主任委員
廣東省醫學會肺部腫瘤學分會 常務委員
廣東省臨床試驗協會（GACT / CTONG）理事
廣東省醫師協會臨床試驗專業委員會 副主任委員
廣東省醫師協會呼吸科醫師分會 常務委員，感染與重症專業工作組組長
廣東省女醫師協會肺癌專業委員會 副主任委員
廣東省醫療行業協會肺部腫瘤管理分會 副主任委員
廣東省藥學會醫院藥學專業委員會 副主任委員，等
獨特的HER3靶點，展現抗腫瘤治療潛力
HER3屬於EGFR家族蛋白之一，可與HER2和/或EGFR形成異源二聚體，從而胞內結構域的酪氨酸激酶活性增強，啟動不同的下游訊號通路級聯反應，包括PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT和SRC等訊號通路，促進細胞分裂、增殖、分化以及血管生成等，導致腫瘤發生、發展和耐藥性增加[2]。HER3廣泛表達於結直腸癌、黑色素瘤、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等實體瘤中。有研究顯示，HER3高表達與疾病進展和/或不良預後相關，HER3高表達患者與HER3陰性患者相比，死亡風險高1.60倍[3]。
圖1. HER3形成異源二聚體啟用下游訊號通路
EGFR突變是NSCLC最常見的驅動基因之一，其中最常見的突變型別包括19外顯子缺失和21外顯子 L858R突變 [4] 。三代EGFR-TKI已成為EGFR突變NSCLC一線標準治療。疾病進展後，目前尚無獲批的靶向藥物，大部分患者選擇含鉑化療（PBC）加減抗血管生成藥物方案。但是疾病再次進展後，治療選擇非常有限，真實世界資料顯示，三線治療的PFS僅為3.3個月，OS為8.6個月 [5] 。
在83%的原發性NSCLC腫瘤中觀察到HER3表達，包括EGFR突變的腫瘤 [6] 。有研究顯示，在NSCLC中，HER3表達與晚期疾病、轉移時間縮短和生存率降低有關，並且HER3高表達也與EGFR-TKIs耐藥有關 [7] 。臨床前研究表明，EGFR-TKI抵抗的異種移植小鼠模型中，HER3膜蛋白表達增加 [8] 。因此靶向HER3的藥物有望為EGFR-TKI耐藥患者帶來新的治療選擇。
HER3-DXd憑藉創新結構設計和獨特作用機制，奠定NSCLC治療基礎
HER3-DXd是由第一三共開發的一款HER3-ADC，是全球首款靶向HER3的新一代ADC，由靶向HER3的全人源單克隆抗體（Patritumab）與最佳化的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑依喜替康（Exatecan）衍生物 (DXd) 透過穩定的基於四肽的可裂解連線子組成。HER3-DXd與腫瘤細胞表面的HER3受體結合，透過內吞作用進入腫瘤細胞內部後被溶酶體蛋白酶裂解並釋放載藥DXd，隨後DXd進入細胞核發揮腫瘤殺傷作用。同時，HER3-DXd還具備以下優勢 [9] ：
載藥DXd具有強效的抗腫瘤活性，在體外研究中DXd的活性約為SN38的10倍，而SN38的活性約為伊立替康的100倍。在體外研究中觀察到DXd有強效且廣譜的抗腫瘤活性，並且有研究表明DXd對P-gp高表達（化療常見的耐藥機制）的腫瘤仍然有效 [10,11] 。
DXd在血液中的半衰期較短，有利於HER3-DXd釋放載藥後的全身毒性控制。
連線子有著非常高的穩定性，可特異性地被腫瘤表達的溶酶體蛋白酶切割，載藥不易在血液中脫落。
連線子被切割裂解後，具有膜滲透能力的載荷DXd能夠殺傷鄰近腫瘤細胞，發揮“旁觀者效應” [12] 。
圖2. HER3-DXd的關鍵特徵
HER3-DXd打破三代EGFR-TKI耐藥困局，開啟EGFR突變NSCLC治療新篇章
HER3-DXd在經治EGFR突變晚期NSCLC人群中開展了一系列研究探索，取得了令人驚喜的成績。
臨床前研究，展現初步療效
臨床前研究模型表示 [13] ，HER3-DXd（U3-1402）可透過高效的內化作用將細胞毒素載荷直接傳遞到表達HER3的腫瘤細胞中，隨後在溶酶體中釋放其載荷DXd，誘導DNA損傷和細胞凋亡。在體外實驗和多種異種移植瘤模型中，HER3-DXd 顯示出了顯著的抗腫瘤活性，並且這種活性是劑量依賴和HER3表達依賴的。此外，HER3-DXd 在大鼠和猴子中進行了安全性評估，顯示出可接受的毒性。這些結果表明，HER3-DXd 作為一種新型HER3靶向治療藥物，對於表達HER3的腫瘤具有潛在的治療價值，並且其安全性和耐受性良好。
圖3. HER3-DXd在異種移植模型中的抗腫瘤活性
初步探索，點燃新希望
U31402-A-U102研究是一項全球多中心、劑量遞增和劑量擴充套件的I期臨床試驗，旨在評估HER3-DXd在重度經治EGFR突變NSCLC患者中的療效與安全性，研究結果發表在《Cancer Discovery》及《Annals of Oncology》權威期刊上 [14,15] 。研究共納入57例既往接受EGFR-TKI±PBC治療失敗的EGFR突變NSCLC患者，接受HER3-DXd 5.6 mg/kg Q3W治療，其中44例患者既往接受過三代EGFR-TKI+PBC。研究結果顯示，截至2022年2月28日，中位隨訪時間為22.5個月，患者確認的客觀緩解率（cORR）為39.2%，其中1例完全緩解（CR）和37例部分緩解（PR）；中位無進展生存期（PFS）為6.4個月，中位緩解持續時間（DOR）為9.6個月。HER3-DXd對既往接受過三代EGFR-TKI+PBC的患者的療效基本一致，cORR為41.0%，中位PFS為6.4個月，中位DOR為11.2個月。並且在有或無中樞神經系統（CNS）轉移的患者中，cORR分別為32%和41%。值得注意的是，有CNS轉移的患者中有1例達到CR。該研究初步展現了HER3-DXd在多重經治EGFR突變NSCLC患者中有臨床意義和持久的抗腫瘤活性，支援HER3-DXd在第三代EGFR-TKI和PBC進展後EGFR突變的NSCLC中的進一步研究。。
表1. U31402-A-U102研究的療效資料
進一步探索，打破困境
基於上述研究成果，研究者進一步開展了多中心、隨機、開放標籤、II期HERTHENA-Lung01研究，旨在進一步評估5.6 mg/kg或劑量遞增方案在既往EGFR-TKI和PBC經治的攜帶EGFR啟用突變晚期NSCLC患者的療效和安全性。2023年WCLC大會上口頭報告了該研究結果，並同步發表在《Journal of Clinical Oncology》這一權威期刊上 [16,17] 。研究共納入225例EGFR-TKI和PBC經治EGFR突變NSCLC患者，其中209例（93%）患者既往接受過三代EGFR-TKI治療。
圖4. HERTHENA-Lung01研究設計
研究結果顯示，截止至2023年05月18日，在總人群中，HER3-DXd 5.6 mg/kg組患者確認的ORR為29.8%（95%CI 23.9-36.2），其中1例CR，66例PR，99例疾病穩定；中位DOR為6.4個月（95%CI 4.9-7.8），疾病控制率（DCR）為73.8%（95%CI 67.5-79.4）；中位PFS為5.5個月（95%CI 5.1-5.9），中位OS為11.9個月（95%CI 11.2-13.1）。在209例接受過第三代EGFR-TKI和PBC治療的亞組中，ORR也達到29.2%，DCR為72.7%；中位PFS和中位OS分別為5.5個月和11.9個月。
圖5. HERTHENA-Lung01研究的療效結果
並且，在30例基線有腦轉移且既往未接受過放療的患者亞組中觀察到的顱內ORR為33.3%（95%CI 17.3-52.8），其中有9例患者達到顱內完全緩解，1例達到顱內部分緩解，13例疾病穩定；CNS DOR為8.4個月（95%CI 5.8-9.2）。
圖6. HERTHENA-Lung01研究中腦轉移亞組的療效結果
HERTHENA-Lung01研究證實，HER3-DXd在三代EGFR-TKI和PBC經治的EGFR突變NSCLC患者中表現出具有臨床意義且持久的療效，並且在腦轉移患者中同樣顯示出顱內活性。這些結果表明，HER3-DXd有望成為經治EGFR突變NSCLC患者新的治療選擇。
HER3-DXd打破三代EGFR-TKI耐藥困局，開啟EGFR突變NSCLC治療新篇章
HER3-DXd是EGFR突變NSCLC治療史上的重要突破，為多線經治患者帶來了新的希望，開啟了肺癌領域靶向HER3的新徵程。除了上述研究外，目前還有多項研究正在開展。III期HERTHENA-Lung02研究旨在評估HER3-DXd對比PBC在既往接受過三代EGFR-TKI治療期間或治療結束後出現疾病進展的EGFR突變區域性晚期或轉移性NSCLC患者的療效 [18] 。最新研究資料顯示HERTHENA-Lung02研究已達到PFS陽性結果，期待該研究完整結果的進一步公佈。
同時，HER3-DXd在腦轉移患者中也有研究佈局。PARAMETer研究(NCT05620914)、II期TUXEDO-3研究(NCT05865990)均探索了HER3-DXd在腦轉移患者中的療效。
總體而言，EGFR突變NSCLC患者在三代EGFR-TKI治療失敗後，目前的治療方案療效有限，而HER3-DXd是此類人群的一種極具前景的治療方法。目前有多項研究均在對三代EGFR-TKI耐藥後的治療選擇進行探索，期待更多臨床資料的公佈，為更多患者帶來改變生存結局和生活質量的治療選擇。
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參考文獻：
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