郭子建，1961年10月出生於河北河間市，化學生物學家，中國科學院院士，發展中國家科學院院士，南京大學化學化工學院教授、博士生導師。1978-1982年，就讀於河北農業大學化學專業，並獲得學士學位；1982-1988年，在河北農業大學理學院化學系任助教、講師；1988-1989年，北京語言學院出國培訓部 進修生，學習義大利語；1989-1994年，在義大利帕多瓦大學化學系學習，並獲無機化學專業博士學位；1994-1996年，在英國倫敦大學Birkbeck學院化學系從事博士後研究（生物無機化學）；1996年，在加拿大不列顛哥倫比亞大學化學系擔任訪問學者；1996-1999年，在英國愛丁堡大學化學系任研究助理；1999年-至今，回國任南京大學化學化工學院教授。回國當年，獲國家傑出青年基金；2017年當選為中國科學院院士；2022年11月當選為發展中國家科學院院士。2000-2009年，任南京大學配位化學國家重點實驗室主任；2006-2014年，任南京大學化學化工學院院長。
郭院士長期從事化學生物學交叉領域研究，針對鋅離子探針設計與活體成像中的關鍵問題進行了深入探討，成功構築了多種高敏特異性熒光探針。以構築的探針為基礎，建立了鋅離子活體熒光成像實驗模型，展示了首例模式動物活體鋅離子熒光成像方法，觀察到斑馬魚發育過程中鋅離子的遷移及富集現象。透過化學生物學策略在順鉑類藥物的作用機制及其靶向輸運、新型單功能鉑類抗腫瘤配合物的設計等方面取得了系統的進展。針對順鉑水解這一關鍵藥物“活化”過程，郭子建及其合作者率先對順鉑及其類似物的水解機制進行了系統研究，揭示了非離去基團對鉑-水合物過渡態形成前後的中間體結構特徵，為理解不同鉑類配合物反應效能及活性差異奠定了基礎，同時為設計結構不同於順鉑的新型活性配合物提供了指導。曾獲教育部2015年度自然科學一等獎（排名第一，訊號分子、核酸及蛋白的識別與調控），教育部2005年度自然科學二等獎（排名第二，金屬與生物大分子的相互作用及其後續效應），義大利化學會2016年度Luigi Sacconi獎章，2020年度“亞洲生物無機化學學會傑出成就獎”等獎項。
接下來，我們彙總了郭院士團隊以往的代表性工作，與大家一起分享。
Nat. Commun.：可靶向高爾基體併發揮高效光動力學作用的AIE材料
原位活性氧（ ROS）誘導的高爾基體（GA）氧化應激可嚴重損害GA的形態和功能，這為高效光動力療法（PDT）開闢了一條途徑。然而，儘管對具有特定GA靶向能力的光敏劑（PSs）有所需求，但由於缺乏有效的設計策略，製備此類光敏劑也具有相當大的挑戰性。
南京大學郭子建院士、何衛江教授和陳韻聰副教授等人報道了一種基於聚集誘導發光分子（AIEgen）的PS（TPE-PyT-CPS），其可以透過小窩蛋白（caveolin）/raft介導的內吞作用有效地靶向GA。此外，研究還發現在TPE-PyT-CPS中引入芘可以減小最低單重態（S1）和最低三重態（T1）之間的能隙（ΔEST），從而表現出增強的單線態氧生成能力。因此，GA靶向的TPE-T-CPS顯示出比其非GA靶向對應物（TPE-PyT-PS）更好的PDT效果。這項工作為具有特定GA定位能力的PSs的開發提供了一種策略，對於開發精確高效的PDT意義重大。
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https://www.nature.com/articles/s41467-022-29872-7
Angew：病毒樣顆粒DNF@LIPO誘導細胞焦亡增強腫瘤免疫治療
環 GMP-AMP合成酶（cGAS）是一種關鍵的細胞質DNA感應酶，可催化GTP和ATP轉化為第二信使環GMP-AMP（cGAMP），觸發干擾素基因刺激因子（STING），誘導I型IFN等細胞因子的產生。cGAS-STING介導的DNA感測被證明是啟動抗腫瘤免疫的關鍵。然而，由於細胞通透性低，生物穩定性差，特別是外源性DNA長度有限，基於DNA的cGAS-STING激動劑很少被報道很少被報道。
為此，南京大學郭子建院士和範換換副研究員等人提出了一種病毒樣顆粒，該顆粒由透過滾動環擴增（RCA）產生的長DNA構建塊自組裝而來的，並被陽離子脂質體覆蓋。基於長而密集的DNA結構，可有效誘導cGAS的液相凝聚，啟用STING訊號產生炎症細胞因子。此外，該病毒樣顆粒也可觸發AIM2炎症小體的形成，誘導GSMD介導的焦亡，增強抗腫瘤免疫。
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https://doi.org/10.1002/anie.202303010
Angew：新型治療劑——砷烯
二維(2D)材料因其在電子學、催化、儲能和生物醫學等領域的廣泛應用而引起人們越來越多的興趣。磷烯、銻烯和硼烯等單元素2D材料因其特殊的物理化學性質和優異的生物相容性而具有應用前途的新材料。此外，因這些二維材料的電學和光學性質而被認為是很有前途的抗癌治療藥物。砷烯是一種最近出現的具有層狀結構的2D材料，類似於磷烯的彎曲蜂窩結構。由於具有合適的中等禁頻寬度(1.66 eV)、較高的載流子遷移率和良好的光學性質，砷烯已廣泛應用於半導體器件、光催化應用、奈米材料製備、電催化、自旋電子器件和柔性二維電子學。此外，砷烯是一種用於光伏和光催化的高效雙功能材料。然而，目前缺乏對砷烯生物醫學行為的探索，特別是它們在癌細胞中的作用。
為此，南京大學郭子建院士、金鐘教授和趙勁教授等人的研究團隊合作，報道了一種新型的液體剝離法合成的砷烯奈米片，並將其應用於抗癌研究。首次採用直接超聲剝離法制備了砷烯奈米片，並對其進行了表徵。並探討了其對癌細胞的細胞毒性及其作用機制。然後透過蛋白質組學圖譜分析確定目標蛋白和受砷烯影響的細胞通路。這項工作首次為二維砷烯在生物醫學上的應用提供了新的視角，表明砷烯在APL治療中的應用前景。
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https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201913675
Nat. Commun.：熒光順鉑前藥的可控順序原位組裝-解組裝可用於癌症診療
對藥物在腫瘤中的輸送和釋放進行時間控制對於改善患者的治療結果來說非常重要。近期，南京大學葉德舉教授/郭子建院士和中科院上海藥物所柳紅研究員等人報告了一種順序刺激觸發的原位自組裝和解組裝策略，可指導治療藥物在體內的遞送和釋放。使用順鉑作為模型抗癌藥物，作者設計了一種刺激響應性小分子順鉑前藥（P-CyPt），其經歷細胞外鹼性磷酸酶觸發的原位自組裝和隨後的細胞內谷胱甘肽觸發的解組裝過程，從而增強順鉑在腫瘤細胞中的積聚並引發順鉑的突釋。與順鉑相比，P-CyPt在全身給藥後顯著提高了抗腫瘤效果，同時減輕了皮下HeLa腫瘤和原位HepG2肝腫瘤小鼠的脫靶毒性。此外，P-CyPt還能夠產生啟用的近紅外熒光（在710 nm）和雙光聲成像訊號（在700和750 nm），從而可實現腫瘤病灶的高靈敏度和空間解析度繪製以及體內藥物遞送和釋放的實時監測。該策略利用了原位自組裝和細胞內解組裝現象，可作為設計能夠改善癌症治療藥物遞送的前藥式通用平臺。
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https://www.nature.com/articles/s41467-023-36469-1
Nat. Commun.：可逆芳基近紅外探針實現體內迴圈缺氧成像
迄今為止，幾乎所有缺氧有機熒光探針都是含有硝基苯、醌、 N-氧化物和芳基偶氮的可還原化合物。然而，這些探針的缺氧誘導的還原感測機制常常會導致不可逆的感測行為，而當“開啟”的熒光分子轉移到常氧區時，這可能會給出錯誤的資訊，不適合迴圈缺氧跟蹤。因此，迫切需要探索一種可靠的策略來設計可逆缺氧反應的有機熒光探針。
南京大學何衛江教授、郭子建院士、趙慶順教授和陳韻聰教授等人報道了一種用於迴圈缺氧成像的可逆芳基偶氮共軛熒光探針（HDSF），其可在705 nm處顯示關閉-開啟熒光的開關行為。質譜和理論研究證實，可逆感測行為歸因於兩個吸電子的三氟甲基，它穩定了還原中間體苯肼並阻止了進一步的還原分解。HDSF利用共聚焦成像實現了細胞和斑馬魚胚胎的迴圈缺氧監測。此外，利用HDSF可實現缺氧實體瘤的視覺化，也可實時監測小鼠的缺血再灌注過程。這項工作為構建用於迴圈缺氧成像的有機熒光探針提供了一種有效的策略，併為迴圈缺氧生物學的研究鋪平了道路。
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https://www.nature.com/articles/s41467-021-22855-0
Angew：首例小分子TREM2抑制劑
大量研究顯示，髓樣細胞-2（TREM2）上表達的觸發受體是腫瘤浸潤巨噬細胞的一個關鍵致瘤標誌物，在腫瘤微環境中表現出強大的免疫抑制活性。為此，南京大學郭子建院士、王曉勇教授和南京工業大學王小輝教授等人利用源奧沙利鉑（OP）和青蒿琥酯（ART）衍生設計合成了一種鉑（IV）基複合物OPA，其在體外和體內對人結腸癌細胞具有直接的細胞毒性和抑制巨噬細胞TREM2的免疫調節活性；它還可促進免疫刺激樹突狀細胞、細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞的擴張和浸潤。研究介紹道，OPA是第一種能夠緩解免疫抑制腫瘤微環境並提高鉑類藥物化學抗癌效率的小分子TREM2抑制劑，因此有望成為化學免疫治療劑的典型範例。
文獻連結：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202213337
Nat. Commun.：可在活細胞中追蹤功能性線粒體-溶酶體相互作用的雙標記探針
線粒體-溶酶體的相互作用對維持細胞內穩態至關重要。儘管已經開發出各種熒光探針來觀察這種相互作用，但它們仍然無法同時標記線粒體和溶酶體並動態跟蹤它們的相互作用。
南京大學郭子建院士、何衛江教授和辛辛那提大學醫學院Jiajie Diao、伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校Kai Zhang等人提出了一種細胞可滲透、生物相容、粘度響應的小型有機分子探針Coupa，可用於監測活細胞中線粒體和溶酶體的相互作用。透過功能性熒光轉換，Coupa可以同時用藍色熒游標記線粒體和用紅色熒游標記溶酶體，紅藍熒光強度之間的相關性表明線粒體-溶酶體線上粒體自噬過程中相互作用的進展。此外，由於其熒光對粘度敏感，Coupa能夠精確定位線粒體-溶酶體接觸的位點，並揭示線粒體與溶酶體接觸相關的線粒體區域性粘度增加。因此，該探針代表了一種極具吸引力的工具，可用於定位和動態跟蹤活細胞中的功能性線粒體-溶酶體相互作用。
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https://www.nature.com/articles/s41467-020-20067-6
Angew：多特異性鉑(IV)複合物可透過干預炎症和免疫抑制作為COX-2和PD-L1的抑制劑來阻止乳腺癌
乳腺癌症（BC）是女性最常見的惡性腫瘤之一，其常伴有炎症過程。環氧合酶-2（COX-2）在BC的進展中起著至關重要的作用，其與程式性死亡配體1（PD-L1）的表達有關。PD-L1的過表達有助於癌症細胞的免疫逃逸，而對其進行阻斷可刺激觸發抗癌免疫。
南京大學王曉勇教授和郭子建院士等人以萘普生（NPX）為軸向配體，製備了兩種多特異性鉑（IV）複合物DNP和NP，以抑制BC細胞。DNP表現出優於NP、順鉑和NPX的高細胞毒性和抗炎特性；此外，它在癌症三陰性小鼠中顯示出強大的抗腫瘤活性，幾乎沒有一般毒性。機制研究表明，DNP可在體內外下調COX-2和PD-L1的表達，抑制前列腺素的分泌，降低BC相關蛋白BRD4的表達和細胞外訊號調節激酶1/2（Erk1/2）的磷酸化，阻斷BC細胞中的癌基因c-Myc。這些發現表明，DNP能夠干預BC的炎症、免疫和轉移過程，從而為抗癌鉑（IV）複合物提供了一種新的作用機制。多特異性為DNP透過將化療和免疫療法結合在一個分子中治療TNBC提供了特殊的優勢。
文獻連結：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202011273
Angew：線粒體靶向鉑(II)複合物的雙重代謝抑制可用於抗癌
癌症細胞通常會透過改變代謝表型來適應化療。而對抗這種腫瘤靈活性的防禦策略的關鍵在於調節與癌症生物能量學相關的訊號通路。南京大學郭子建院士和王曉勇教授等人設計了一種三苯基磷改性三聯吡啶-鉑（II）複合物（TTP），以抑制癌症細胞硫氧還蛋白還原酶（TrxR）和多種代謝。TTP以不依賴於胱天蛋白酶-3的方式增強了對順鉑敏感的人卵巢癌症細胞的細胞毒性，並優先抑制線粒體TrxR。研究發現，線粒體的形態和功能嚴重受損，線粒體和細胞活性氧水平下降。結果表明，TTP對線粒體和糖酵解生物能量學都有強烈的抑制作用，從而誘導癌症細胞進入低代謝狀態。
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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201900387
JACS：光學/光聲雙模探針:小鼠體內/離體比例成像刺激H2S上調
追蹤活體小鼠中的H2S訊號需要進行響應性成像，這類成像應該能展現精細的組織成像深度和來自組織散射/自發熒光和探針濃度的低干擾能力。鑑於熒光和光聲（PA）成像的互補優勢，人們期望將光學/PA雙模成像用於體內/體外H2S成像。
南京大學何衛江教授、郭子建院士和上海師範大學楊仕平教授等人利用HS誘導的meso-羥基-三羧基-七甲基花青的酮-烯醇互託聚合，製備了一種meso-苯甲醯氧基三羧庚甲基菁，HS-CyBz，作為首個H2S的比率光學/PA雙模探針。透過NIR吸收/發射，HS-CyBz能夠對小鼠皮下H2S進行光學/光聲雙模式成像，並且兩種模式的比率成像都有利於減輕組織自發熒光和偏離探針濃度的干擾。尾靜脈注射這種探針會導致探針在小鼠肝臟中積聚，並且透過比率光學/PA成像驗證了S-腺苷-l-甲硫氨酸觸發的內源性H2S上調，這表明這種比率雙模態成像具有很好的潛力。
文獻連結：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b09181
JACS：可對缺氧腫瘤細胞進行高效選擇性光動力治療的奈米顆粒
目前可用的光敏劑常常呈現出低選擇性的特點，從而導致了治療相關的毒性和對鄰近正常組織的副作用，而這是癌症臨床光動力療法（PDT）的主要限制。此外，由於PDT過程具有強烈的氧依賴性，其治療效果在缺氧的腫瘤細胞中受到了嚴重阻礙。
為了克服這些問題，南京大學郭子建院士和何衛江教授等人開發了一種細胞特異性的、可H2O2活化的和產生O2的PDT奈米顆粒（HAOP NP），用於高度選擇性和有效的癌症治療。奈米顆粒由含有光敏劑和過氧化氫酶的水性核心、含有黑洞猝滅劑的聚合物外殼組成，並用腫瘤靶向配體c（RGDfK）進行功能化。一旦HAOP NP被富含αvβ3整合素的腫瘤細胞選擇性吸收，細胞內的H2O2就會穿透外殼進入核心，並被過氧化氫酶催化產生O2，導致外殼破裂並釋放光敏劑。在輻照下，釋放的光敏劑在O2存在下誘導細胞毒性單線態氧（1O2）的形成以殺死癌症細胞。1O2的細胞特異性和H2O2-活化生成選擇性地破壞癌症細胞並防止對正常細胞的損傷。更重要的是，HAOP NP在PDT過程中不斷產生O2，這大大提高了對缺氧腫瘤的PDT療效。因此，這項工作為H2O2-觸發的PDT對抗癌症細胞提供了一種新的正規化，併為克服缺氧實現對實體瘤的有效治療提供了新的途徑。
文獻連結：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ja511420n
來源：BioMed科技
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