年齡相關的B細胞(ABCs)在感染、衰老和自身免疫過程中積累，有助於狼瘡的發病。
2024年1月25日，沈南及Carola G. Vinuesa共同通訊在Science線上發表題為“The transcription factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells”的研究論文，該研究篩選了驅動ABC形成的轉錄因子，發現鋅指E-box binding homeobox 2 (ZEB2)是人類和小鼠ABC體外分化所必需的。在ZEB2單倍體不足的個體和B細胞中缺乏ZEB2的小鼠中，ABC減少。在Toll樣受體7 (TLR7)驅動的狼瘡小鼠中，ZEB2是ABC形成和自身免疫病理所必需的。
ZEB2結合+20 kb的肌細胞增強因子2b (Mef2b)內含子增強子，抑制Mef2b介導的生髮中心B細胞分化，促進ABC的形成。ZEB2也針對ABC規範和功能的重要基因，包括Itgax。ZEB2驅動的ABC分化需要JAK-STAT (Janus激酶訊號換能器和轉錄啟用因子)，使用JAK1/3抑制劑治療可減少自身免疫性小鼠和患者中ABC的積累。因此，ZEB2是B細胞自身免疫的一種驅動因子。
年齡相關B細胞(ABCs)是一種獨特的效應B細胞亞群，在老年雌性小鼠、感染模型和系統性自身免疫性疾病中數量增加。在小鼠中，ABCs被鑑定為CD11c+CD11b+CD21-CD23-T-bet+，在人類中，ABCs被鑑定為CD11c+CD21-CD27-CXCR5-FCRL5+IgD-Tbet+。在自身免疫性環境中，這些B細胞富含自身抗體特異性，被認為是抗原經歷的。此外，有證據表明，ABC可以在組織中持續存在，並在抗原再遇或先天刺激下迅速分化為抗體分泌細胞(ASCs)。
轉錄因子(TFs) T-bet (T細胞中表達的T盒子)、IRF5(干擾素調節因子5)和IRF8在ABC中高表達，並被認為是ABC分化的功能調節劑。然而，除了免疫球蛋白G2a/c (IgG2a/c)同型轉換外，T-bet對於ABC的積累和ABC特徵的維持是不可或缺的。IRF5和IRF8在其他B細胞亞群中廣泛表達，並被報道參與細胞活化、增殖、分化和功能。
Zeb2調節ABC的特異性和細胞識別（圖源自Science）
為了確定ABC形成所必需的TF，作者篩選了這些細胞表達的所有TF，並鑑定出ZEB2(鋅指E同源盒結合蛋白家族的成員)是小鼠和人類ABC規範和分化所需的關鍵調節因子。該研究強調了ABC吞噬凋亡細胞的先天能力，這一功能可能是TLR7啟用和自身抗原向T細胞遞呈的基礎，同時也解釋了它們的過度啟用狀態。JAK-STAT通路需要發揮Zeb2介導的ABC發育和致病性，透過JAK抑制劑提供了良好的治療前景。以上結果表明ZEB2-JAK-STAT調控軸在ABC誘導分化過程中發揮著重要作用，透過干預ZEB2下游的靶通路JAK-STAT，可以有效緩解自身免疫疾病的發生和發展。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf8531
