撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
儘管目前的免疫療法具有顯著的臨床療效，但大多數患者對免疫檢查點阻斷（ICB）沒有應答或產生治療耐藥。瞭解腫瘤微環境（TME）中免疫耐藥的機制對於尋找新的治療靶點和開發更有效的免疫療法至關重要。
腫瘤透過代謝適應機制逃逸抗腫瘤免疫，抵抗免疫治療介導的免疫應激。腫瘤微環境（TME）中存在豐富的免疫抑制性腫瘤代謝物。然而，關於腫瘤細胞如何利用這些代謝物，以及相應的轉運蛋白，例如溶質載體家族（SLC），是否在生物學和免疫學上與TME中的特定代謝物攝取和作用有關，目前仍有很大的知識缺口。
2024年11月7日，密歇根大學鄒偉平教授團隊在Cancer Cell期刊發表了題為：Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance 的研究論文。
該研究發現，中SLC13A3表達水平與免疫檢查點阻斷（ICB）療效和患者生存相關。SLC13A3是腫瘤中衣康酸的轉運蛋白，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）來源的衣康酸賦予了腫瘤抵抗鐵死亡和進展能力，而SLC13A3抑制劑增強腫瘤鐵死亡並促進了ICB耐藥性腫瘤的治療效果。
有400多種溶質載體家族（SLC）轉運多種代謝底物。最近的研究開始闡明葡萄糖轉運體（例如SLC2A1和SLC2A4）和氨基酸轉運體（例如SLC7A11和SLC43A2）在T細胞介導的腫瘤免疫中的重要性。
然而，包括SLC13在內的大多數SLC家族成員在腫瘤免疫應答和免疫治療方面的研究還很不足。在SLC13家族的5個成員中，SLC13A1和SLC13A4可能是無機硫酸鹽的轉運蛋白，而SLC13A2、SLC13A3和SLC13A5被認為是二羧酸鹽和三羧酸鹽的轉運蛋白。但SLC13成員的表達模式、免疫學意義以及在TME中轉運癌症代謝物（例如衣康酸）的潛在作用尚不明確。
衣康酸（Itaconate）是三羧酸迴圈（TCA）中產生的代謝產物，由IRG1基因編碼的代謝酶烏頭酸脫羧酶1 （ACOD1）催化。在炎症反應過程中，IRG1表達上調，導致ACOD1表達增加，促進順烏頭酸向衣康酸的轉化。內源性衣康酸在炎症反應中發揮免疫調節作用，尤其是在細菌感染中。
然而，在腫瘤微環境（TME）中，腫瘤細胞是否以及如何攝取細胞外的衣康酸，以及衣康酸是否對免疫檢查點阻斷（ICB）引發的腫瘤細胞死亡有直接作用，目前尚不清楚。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵、活性氧和細胞膜脂質過氧化驅動的受控細胞死亡形式。免疫檢查點阻斷（ICB）啟用的T細胞源性干擾素γ（IFNγ）結合特定脂肪酸作為內源性鐵死亡誘導劑，誘導腫瘤細胞鐵死亡，有助於ICB的療效。誘導腫瘤細胞鐵死亡是細胞毒性CD8+ T細胞的一種作用方式，也是ICB的潛在機制。鑑於大多數患者對ICB療法無應答，研究團隊推測，腫瘤微環境（TME）中可能存在能夠抑制腫瘤細胞鐵死亡的內源性機制或因子，從而透過鐵死亡抵抗實現腫瘤免疫逃逸。
在這項最新研究中，研究團隊分析了腫瘤微環境（TME）中腫瘤相關巨噬細胞（TAM）與腫瘤細胞之間的相互作用，發現SLC13A3在腫瘤細胞中是衣康酸的轉運體，並且在腫瘤對鐵死亡和免疫檢查點阻斷（ICB）的抵抗中發揮了此前未被認識到的作用。
具體來說，該研究發現，SLC13A3是腫瘤細胞中的衣康酸轉運蛋白，並賦予腫瘤鐵死亡抵抗，降低腫瘤免疫和免疫檢查點阻斷（ICB）的療效。從機制上來說，腫瘤細胞透過SLC13A3從腫瘤相關巨噬細胞（TAM）攝取衣康酸，從而啟用NRF2-SLC7A11通路，逃逸免疫介導的鐵死亡。
研究團隊透過結構建模和分子對接分析確定了SLC13A3的功能性抑制劑——SLC13A3i。該研究進一步證實，巨噬細胞中ACOD1酶（衣康酸合成的必需酶）缺失、腫瘤中SLC13A3的敲除或SLC13A3i治療，均可使腫瘤對鐵死亡增敏，抑制腫瘤進展，並增強免疫檢查點阻斷（ICB）的療效。
總的來說，該研究確定了腫瘤和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）之間透過SLC13A3-衣康酸-NRF2-SLC7A11訊號軸的相互作用，這是一種以前未知的、存在於腫瘤微環境（TME）中的免疫鐵死亡抵抗機制。該研究還提示了SLC13A3有望作為治療SLC13A3陽性癌症的有前途的免疫治療靶點。
論文連結：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00398-2
