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Circulation | 華中科大王勇軍/吳傑,解放軍總醫院曹豐等團隊合作發現新的增加瓣膜鈣化並促進CAVD的piRNA

2024-01-28 13:02:46


引言

主動脈瓣導致小葉硬度增加,從而導致鈣化性主動脈瓣疾病(CAVD)的發展。然而,鈣化的分子和細胞機制尚不清楚。

2024年1月24日,華中科技大學王勇軍、吳傑及解放軍總醫院曹豐共同通訊(韓東、周廷文及李立夫為本文的共同第一作者)在Circulation(IF 38)線上發表題為“AVCAPIR: A Novel Procalcific PIWI-Interacting RNA in Calcific Aortic Valve Disease”的研究論文,該研究發現了一種新的主動脈瓣鈣化相關的PIWI相互作用RNA (piRNA;AVCAPIR)可以增加瓣膜鈣化並促進CAVD進展。研究發現AVCAPIR在AVC期間顯著上調,對CAVD具有潛在的診斷價值。AVCAPIR缺失顯著改善了高膽固醇飲食飼養的ApoE - / -小鼠的AVC,表現為主動脈瓣葉厚度和鈣沉積減少,超聲心動圖引數改善(經瓣噴射速度峰值和平均經瓣壓力梯度降低,主動脈瓣面積增加),主動脈瓣成骨標誌物(Runx2和Osterix)水平降低。這些結果在成骨培養基誘導的人瓣膜間質細胞中得到證實。透過無偏倚蛋白-RNA篩選和分子驗證,發現AVCAPIR直接與FTO(脂肪質量和肥胖相關蛋白)相互作用,隨後阻斷其N6-甲基腺苷去甲基化酶活性。

進一步的轉錄組學和N6-甲基腺苷修飾外轉錄組學篩選和分子驗證證實,AVCAPIR阻礙了FTO介導的CD36 mRNA轉錄物的去甲基化,從而透過N6-甲基腺苷讀取器IGF2BP1(胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白)增強了CD36 mRNA的穩定性。反過來,AVCAPIR依賴性CD36的增加在蛋白水平上穩定了其結合夥伴PCSK9(蛋白轉化酶枯草素/kexin 9型),這是一種原鈣化基因,從而加速了AVC的進展。該研究發現了一種透過RNA表觀遺傳機制誘導AVC的新型piRNA,併為以piRNA為導向的CAVD治療提供了新的見解。

在過去的幾年中,研究非編碼RNA在心血管疾病中的關鍵調控作用的研究數量激增。之前的一系列研究也揭示了非編碼RNAs在調節AVC。成骨重程式設計中的關鍵作用在不同型別的非編碼RNA中,PIWI-相互作用RNAs (piRNAs)以3′-末端2′-O-甲基化為特徵,已被確定為一類新的小非編碼RNA,長度為21至35個核苷酸。piRNAs除了在哺乳動物種系中表達外,還在心血管細胞中表達,其在調節心血管各種病理生理過程中的功能作用已逐漸被認識。最近報道了一種與心肌肥厚相關的piRNA可促進病理性肥厚和心臟重塑此外,piRNAs是心臟分化、修復和再生的新型調節因子。儘管如此,關於piRNAs是否以及如何調節AVC成骨重程式設計的認識有限。

越來越多的證據表明,CD36是一種多功能的B類清道夫受體,在心血管疾病中起著關鍵作用。CD36與動脈粥樣硬化有關,其發病機制與CAVD相似。CD36+瓣膜內皮細胞與高脂血症引發的瓣膜炎症有關,被認為是主動脈瓣病變的重要初始過程。先前的報告顯示CD36在主動脈瓣狹窄中的潛在病理作用,儘管如此,CD36在CAVD中的確切作用及其調控機制仍不清楚。

模式圖(Credit: Circulation)

PCSK9 (proprotein converting ase subtilisin/ keexin type 9)被認為與肝臟和其他細胞膜上的(LDL)顆粒受體結合並降解,從而阻止LDL顆粒的攝入和破壞。除了其在脂蛋白穩態中的基本作用外,PCSK9除了其調節血脂的作用外,其多效性作用已經越來越多地被認識到。值得注意的是,人們逐漸認識到,PCSK9功能喪失變異中低LDL-膽固醇水平的存在並不能完全解釋其對CAVD的保護作用。因此,探索PCSK9表達的直接鈣原和調節機制有望擴大CAVD的治療範圍。

該研究探索了參與CAVD發病機制的功能性piRNA,並進一步剖析其在AVC中的作用機制。研究表明,AVC相關的piRNA (AVCAPIR)在體外和體內促進AVC。此外,AVCAPIR已被發現透過破壞FTO介導的CD36 mRNA轉錄物的m6A去甲基化來增強CD36/PCSK9軸。因此,AVCAPIR耗竭可能是CAVD的一種新的治療策略,這些結果可以作為未來臨床研究的路線圖,以評估AVCAPIR耗竭對CAVD患者的潛在治療效果。

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065213

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|“iNature”

End

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