引言
主動脈瓣導致小葉硬度增加，從而導致鈣化性主動脈瓣疾病(CAVD)的發展。然而，鈣化的分子和細胞機制尚不清楚。
2024年1月24日，華中科技大學王勇軍、吳傑及解放軍總醫院曹豐共同通訊（韓東、周廷文及李立夫為本文的共同第一作者）在Circulation（IF 38）線上發表題為“AVCAPIR: A Novel Procalcific PIWI-Interacting RNA in Calcific Aortic Valve Disease”的研究論文，該研究發現了一種新的主動脈瓣鈣化相關的PIWI相互作用RNA (piRNA；AVCAPIR)可以增加瓣膜鈣化並促進CAVD進展。研究發現AVCAPIR在AVC期間顯著上調，對CAVD具有潛在的診斷價值。AVCAPIR缺失顯著改善了高膽固醇飲食飼養的ApoE - / -小鼠的AVC，表現為主動脈瓣葉厚度和鈣沉積減少，超聲心動圖引數改善(經瓣噴射速度峰值和平均經瓣壓力梯度降低，主動脈瓣面積增加)，主動脈瓣成骨標誌物(Runx2和Osterix)水平降低。這些結果在成骨培養基誘導的人瓣膜間質細胞中得到證實。透過無偏倚蛋白-RNA篩選和分子驗證，發現AVCAPIR直接與FTO(脂肪質量和肥胖相關蛋白)相互作用，隨後阻斷其N6-甲基腺苷去甲基化酶活性。
進一步的轉錄組學和N6-甲基腺苷修飾外轉錄組學篩選和分子驗證證實，AVCAPIR阻礙了FTO介導的CD36 mRNA轉錄物的去甲基化，從而透過N6-甲基腺苷讀取器IGF2BP1(胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白)增強了CD36 mRNA的穩定性。反過來，AVCAPIR依賴性CD36的增加在蛋白水平上穩定了其結合夥伴PCSK9(蛋白轉化酶枯草素/kexin 9型)，這是一種原鈣化基因，從而加速了AVC的進展。該研究發現了一種透過RNA表觀遺傳機制誘導AVC的新型piRNA，併為以piRNA為導向的CAVD治療提供了新的見解。
在過去的幾年中，研究非編碼RNA在心血管疾病中的關鍵調控作用的研究數量激增。之前的一系列研究也揭示了非編碼RNAs在調節AVC。成骨重程式設計中的關鍵作用在不同型別的非編碼RNA中，PIWI-相互作用RNAs (piRNAs)以3′-末端2′-O-甲基化為特徵，已被確定為一類新的小非編碼RNA，長度為21至35個核苷酸。piRNAs除了在哺乳動物種系中表達外，還在心血管細胞中表達，其在調節心血管各種病理生理過程中的功能作用已逐漸被認識。最近報道了一種與心肌肥厚相關的piRNA可促進病理性肥厚和心臟重塑此外，piRNAs是心臟分化、修復和再生的新型調節因子。儘管如此，關於piRNAs是否以及如何調節AVC成骨重程式設計的認識有限。
越來越多的證據表明，CD36是一種多功能的B類清道夫受體，在心血管疾病中起著關鍵作用。CD36與動脈粥樣硬化有關，其發病機制與CAVD相似。CD36+瓣膜內皮細胞與高脂血症引發的瓣膜炎症有關，被認為是主動脈瓣病變的重要初始過程。先前的報告顯示CD36在主動脈瓣狹窄中的潛在病理作用，儘管如此，CD36在CAVD中的確切作用及其調控機制仍不清楚。
模式圖（Credit: Circulation）
PCSK9 (proprotein converting ase subtilisin/ keexin type 9)被認為與肝臟和其他細胞膜上的(LDL)顆粒受體結合並降解，從而阻止LDL顆粒的攝入和破壞。除了其在脂蛋白穩態中的基本作用外，PCSK9除了其調節血脂的作用外，其多效性作用已經越來越多地被認識到。值得注意的是，人們逐漸認識到，PCSK9功能喪失變異中低LDL-膽固醇水平的存在並不能完全解釋其對CAVD的保護作用。因此，探索PCSK9表達的直接鈣原和調節機制有望擴大CAVD的治療範圍。
該研究探索了參與CAVD發病機制的功能性piRNA，並進一步剖析其在AVC中的作用機制。研究表明，AVC相關的piRNA (AVCAPIR)在體外和體內促進AVC。此外，AVCAPIR已被發現透過破壞FTO介導的CD36 mRNA轉錄物的m6A去甲基化來增強CD36/PCSK9軸。因此，AVCAPIR耗竭可能是CAVD的一種新的治療策略，這些結果可以作為未來臨床研究的路線圖，以評估AVCAPIR耗竭對CAVD患者的潛在治療效果。
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065213
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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