導讀
近期，貴州醫科大學官志忠教授研究團隊在地方性氟中毒研究領域取得重要進展，研究論文“氟暴露加重地方性氟中毒地區糖尿病患者及鏈脲佐菌素誘導的2型糖尿病大鼠認知功能缺陷，其機制可能與聚(ADP核糖)聚合酶-1/P53通路過度啟用有關”發表於國際環境科學知名雜誌《Science of the Total Environment》（中科院一區、Top期刊、影響因子：9.8）：Xiang J, Qi XL, Cao K, Ran LY, Zeng XX, Xiao X, Liao W, He WW, Hong W, He Y, Guan ZZ. Exposure to fluoride exacerbates the cognitive deficit of diabetic patients living in areas with endemic fluorosis, as well as of rats with type 2 diabetes induced by streptozotocin via a mechanism that may involve excessive activation of the poly(ADP ribose) polymerase-1/P53 pathway. Science of the Total Environment. 2024;912:169512. doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.169512。
該研究結果顯示，地方性氟中毒病區糖尿病患者認知功能障礙發生率明顯高於非氟病區糖尿病患者。進一步的動物實驗研究發現，糖尿病大鼠空腹血糖、胰島素抵抗和血腦屏障通透性升高，空間學習記憶和腦組織神經元尼氏體數下降；在這些動物中，腦組織P53和PARP-1的表達和活性以及NAD+、PAR、ROS、8-OHdG、磷酸化組蛋白H2A的水平、AIF和凋亡含量等均升高；線粒體HK1、CS活性和膜電位降低。經葡萄糖處理的神經細胞表現出與糖尿病大鼠類同的生物化學及分子生物學變化。明顯的是，氟暴露（甚至是不引起機體明顯病理改變的小劑量氟）加重了糖尿病大鼠或高糖處理神經細胞的這些改變。機制性研究顯示，PARP-1抑制或p53敲除減輕了氟暴露對高糖處理導致的這些異常改變。表明，氟暴露（尤其是小劑量氟）可引起糖尿病腦病的發生率增高，其發生機制可能與PARP-1/P53通路的過度啟用有關。該研究首次在國際上表明瞭氟暴露對糖尿病腦病進展的影響，並揭示了氟誘導或加重糖尿病認知功能障礙的可能性發生機制。另外，該研究結果提供了當前氟暴露流行病學新發現，提示特別要注意長期小劑量氟暴露對機體的積累性損害。
地方性氟中毒地區糖尿病腦病發病率較高；低劑量氟暴露能加重糖尿病大鼠的空間學習記憶功能障礙，增加了大鼠腦內氧化應激損傷及DNA雙鏈斷裂，促進了線粒體氧化酶活性降低和細胞凋亡，其潛在機制可能涉及PARP-1/P53通路的過度啟用。
觀察現象—透過水迷宮及巴恩斯實驗探索普通攝氟、未攝氟糖尿病與糖尿病攝氟大鼠的空間學習記憶水平，發現單獨暴露於小劑量氟化物3個月的普通SD大鼠，其學習記憶能力並無明顯改變，但是該劑量氟化物明顯加重了糖尿病大鼠認知功能障礙的進展。透過尼氏染色及伊文思蘭迴圈實驗發現這些攝同劑量氟化物的糖尿病大鼠存在更嚴重的腦組織神經元及血腦屏障的損傷。說明糖尿病大鼠腦組織對氟化物毒性存在更高的敏感性，低劑量氟化物能加速加重糖尿病大鼠的認知功能障礙及腦損傷。
從現象觀察到探索機制—透過細胞活力實驗篩選對神經元細胞無明顯毒性作用的低劑量氟化物，然後透過在不同條件下培養神經元細胞，發現在高糖孵育情況下，神經元對氟化物的毒性耐受力明顯降低。透過ROS流式探針檢測、免疫熒光及蛋白印跡發現，低劑量氟化物能明顯促進高糖培養下神經元的氧化應激損傷伴隨DNA雙鏈斷裂及PARP-1/P53通路活性過度啟用。透過PARP-1抑制劑及P53敲低穩轉株構建的反向驗證，發現PARP-1/P53通路過度啟用的抑制，能逆轉上述神經元損傷水平，這可能與NAD+水平的回覆有關。
該研究工作由貴州醫科大學附屬醫院病理科及分子生物學重點實驗室官志忠教授團隊完成，該論文第一作者為貴州醫科大學病理學專業博士生（已畢業留校）向潔，通訊作者為導師官志忠教授，研究經費由官志忠教授承擔的國家自然科學基金委員會聯合基金重大專案子課題資助。
來源：貴州醫科大學
