腸道和肝臟透過膽道、門靜脈和體迴圈相互溝通。然而，目前尚不清楚這種腸-肝軸如何調節腸道生理。
2024年1月26日，美國國立衛生研究院吳船團隊在Cell線上發表題為“Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness”的研究論文，該研究透過肝切除術和轉錄組學和蛋白質組學分析現了色素上皮衍生因子(PEDF)，一種肝源性可溶性Wnt抑制劑，透過抑制Wnt/β-catenin訊號通路抑制腸幹細胞(ISC)過度增殖，維持腸道穩態。
該研究發現腸道炎症引起的微生物危險訊號可以被肝臟感知，從而透過過氧化物酶體增殖物啟用受體-α (PPARα)抑制PEDF的產生。這種抑制釋放ISC增殖，加速腸道組織修復。此外，用非諾貝特(一種用於治療低血脂的臨床PPARα激動劑)治療小鼠，由於PEDF活性，增加了結腸炎的易感性。因此，該已經確定了PEDF在透過腸道和肝臟之間的相互作用校準腸內穩態ISC擴張中的獨特作用。
另外，2022年3月17日， 美國國立衛生研究院吳船及Michael Lenardo合作（該論文已經獲選為封面論文）在Cell線上發表題為“Mucus sialylation determines intestinal host-microbial homeostasis”的研究論文，該研究發現ST6GALNAC1 (ST6)對腸粘液聚糖的末端唾液酸化是至關重要的，ST6GALNAC1是在杯狀細胞中特異性表達並由微生物病原體相關分子模式誘導的優勢唾液酸轉移酶，它對粘液的完整性和防止細菌過度的蛋白水解降解至關重要。在患者中發現的ST6突變的糖蛋白組學分析和生化分析表明，唾液酸化降低導致粘液蛋白缺陷和先天性炎症性腸病(IBD)。攜帶ST6突變的小鼠粘液屏障受損，生態失調，易患腸道炎症。基於對ST6調控網路的瞭解，該研究發現用唾液酸化黏液蛋白或Foxo3抑制劑治療可以改善IBD。
肝臟透過膽道將膽汁酸和其他生物活性底物運送到腸道腸道微分子和大分子可透過門靜脈影響肝臟生理和病理生理。幾十年來，臨床報告已經表明腸-肝軸在炎症性腸病(IBD)進展中的假定作用，並且已經觀察到IBD和慢性肝病(CLD)之間的強烈關聯。
IBD在西方世界普遍存在，其特徵是胃腸道的慢性炎症。這種慢性炎症導致屏障完整性受損，隨後微生物轉移到血液中的增加，這是肝臟透過門靜脈迴圈感覺到的。過量微生物相關分子模式(Excessive microbial-associated molecular pattern, MAMP)引發的肝臟炎症部分解釋了腸道因素，尤其是微生物群如何影響CLD的進展。此外，已有研究表明膽汁酸可促進結直腸癌的進展和惡性，強調肝臟在腸道炎症中的關鍵作用。儘管有這些知識，腸道和肝臟相互溝通調節腸道穩態和炎症的潛在機制仍然知之甚少。
腸上皮不斷自我更新，以4 - 5天的週轉時間維持腸道屏障的完整性。這一更新過程涉及隱窩基部腸上皮細胞(IECs)的活躍增殖，其特徵為Lgr5+腸幹細胞(ISCs)。Lgr5+ISCs的增殖和維持受不同生態位因子的控制，包括Wnt、(EGF)和骨形態發生蛋白(BMP)。ISC乾性的一個關鍵驅動因素是典型的Wnt/b-catenin訊號通路，其中Wnt配體結合捲曲受體和脂蛋白受體相關蛋白5 (LRP5)或LRP6的跨膜輔助受體複合物，導致β-catenin在細胞質中的穩定和積累。然而，ISCs的快速增殖動力學可能導致過度增殖和腫瘤發生，因此，精確校準ISCs中的Wnt訊號對於維持腸道生理至關重要。
機理模式圖（圖源自Cell）
眾所周知，隨著營養狀況的變化，肝細胞會主動分泌多種形式的可溶性因子，包括代謝物、酶和肝因子。鑑於40%的肝臟蛋白被分泌到血液迴圈中，肝臟分泌組在血漿蛋白質組學中作為代謝性疾病的生物標誌物和潛在治療靶點具有特別的意義。值得注意的是，某些肝因子在肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝疾病的發展中直接作用於脂肪組織、中樞神經系統和骨骼肌，使器官間與肝臟相互作用。
總之，該研究證明了腸-肝軸形成了一個負反饋迴路，透過調節肝臟PEDF的產生，有助於維持ISC穩態和腸道生理。該研究闡明瞭PEDF作為一個看門人抑制Wnt/β-catenin訊號傳導，保護ISCs免於過度增殖。進一步證明，腸道炎症期間微生物群向肝臟的移位抑制了肝細胞產生PEDF，表明這種腸-肝通訊能夠自我校準PEDF的產生，從而實現腸道內穩態。
該論文的第一作者Girak Kim是吳船實驗室的博士後，吳船教授為通訊作者。參與該項研究的還有NIH趙可吉教授團隊，斯坦福大學王穗教授團隊，復旦大學附屬中山醫院劉韜韜教授團隊。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00003-5
